AbstractCytokines are critical in regulating immune responses and cellular behavior, playing dual roles in both normal physiology and the pathology of diseases such as cancer. These molecules, including interleukins, interferons, tumor necrosis factors, chemokines, and growth factors like TGF-β, VEGF, and EGF, can promote or inhibit tumor growth, influence the tumor microenvironment, and impact the efficacy of cancer treatments.

摘要细胞因子在调节免疫反应和细胞行为方面至关重要，在正常生理学和癌症等疾病的病理学中起着双重作用。这些分子，包括白细胞介素，干扰素，肿瘤坏死因子，趋化因子和生长因子，如TGF-β，VEGF和EGF，可以促进或抑制肿瘤生长，影响肿瘤微环境，并影响癌症治疗的疗效。

Recent advances in targeting these pathways have shown promising therapeutic potential, offering new strategies to modulate the immune system, inhibit tumor progression, and overcome resistance to conventional therapies. In this review, we summarized the current understanding and therapeutic implications of targeting cytokine and chemokine signaling pathways in cancer.

针对这些途径的最新进展显示出有希望的治疗潜力，为调节免疫系统，抑制肿瘤进展和克服对常规疗法的抵抗力提供了新的策略。在这篇综述中，我们总结了目前对癌症中靶向细胞因子和趋化因子信号通路的理解和治疗意义。

By exploring the roles of these molecules in tumor biology and the immune response, we highlighted the development of novel therapeutic agents aimed at modulating these pathways to combat cancer. The review elaborated on the dual nature of cytokines as both promoters and suppressors of tumorigenesis, depending on the context, and discussed the challenges and opportunities this presents for therapeutic intervention.

。该综述根据具体情况阐述了细胞因子作为肿瘤发生的启动子和抑制剂的双重性质，并讨论了这为治疗干预带来的挑战和机遇。

We also examined the latest advancements in targeted therapies, including monoclonal antibodies, bispecific antibodies, receptor inhibitors, fusion proteins, engineered cytokine variants, and their impact on tumor growth, metastasis, and the tumor microenvironment. Additionally, we evaluated the potential of combining these targeted therapies with other treatment modalities to overcome resistance and improve patient outcomes.

我们还研究了靶向治疗的最新进展，包括单克隆抗体，双特异性抗体，受体抑制剂，融合蛋白，工程细胞因子变体及其对肿瘤生长，转移和肿瘤微环境的影响。此外，我们评估了将这些靶向治疗与其他治疗方式相结合以克服耐药性并改善患者预后的潜力。

Besides, we also focused on the ongoing research and clinical trials that are pivotal in advancing our understanding and application of cytokine- .

此外，我们还专注于正在进行的研究和临床试验，这些研究和临床试验对于促进我们对细胞因子的理解和应用至关重要。

IntroductionCytokines, which are typically polypeptides or glycoproteins with relatively small molecular weights (usually in the range of 6 to 70 kDa), regulate the functions, differentiation, proliferation, apoptosis, and survival of their target cells.1 When cytokines bind to receptors on target cells, they trigger intracellular signaling pathways to modulate gene transcription, thereby modifying various biological activities.

引言细胞因子通常是分子量相对较小（通常在6至70 kDa范围内）的多肽或糖蛋白，可调节其靶细胞的功能，分化，增殖，凋亡和存活。当细胞因子与靶细胞上的受体结合时，它们触发细胞内信号通路以调节基因转录，从而改变各种生物活性。

Target cells expressing specific sets of receptors interpret the information from different cytokines based on their concentration and timing of exposure.2 Diverse classes of cytokines, including interferons (IFNs), interleukins (ILs), tumor necrosis factor (TNF) superfamily, chemokines, and growth factors, play pivotal roles in homeostasis and diseases.3 It is well-established that an imbalanced cytokine profile contributes to cancer initiation and progression by inciting chronic inflammation and immune evasion (Fig.

表达特定受体组的靶细胞根据其浓度和暴露时间解释来自不同细胞因子的信息。2不同类型的细胞因子，包括干扰素（IFN），白细胞介素（ILs），肿瘤坏死因子（TNF）超家族，趋化因子和生长因子，在体内平衡和疾病中起着关键作用。众所周知，不平衡的细胞因子谱通过煽动慢性炎症和免疫逃避来促进癌症的发生和发展（图）。

1).4 Consequently, the manipulation or neutralization of abnormal cytokines in the tumor microenvironment (TME) presents a promising approach for the treatment of cancer patients.5,6Fig. 1Mechanisms of action of cytokines contributing to cancer progression. This figure illustrates the multifaceted roles of cytokines in cancer.

1） 因此，肿瘤微环境（TME）中异常细胞因子的操纵或中和为治疗癌症患者提供了一种有前途的方法[5,6]。1细胞因子促进癌症进展的作用机制。该图说明了细胞因子在癌症中的多方面作用。

The central diagram shows a tumor microenvironment with key processes labeled 1 through 6, indicating different aspects of cancer progression influenced by cytokines. Firstly, cytokines such as EGF, FGF, and IL-6 promote the proliferation and survival of tumor cells. Secondly, TGF-β, IL-1, IL-6, IL-8, and TNF contribute to the epithelial-mesenchymal transition (EMT) and maintenance of stemness in tumor cells, facilitating a more invasive phenotype.

中心图显示了具有标记为1至6的关键过程的肿瘤微环境，表明受细胞因子影响的癌症进展的不同方面。首先，细胞因子如EGF，FGF和IL-6促进肿瘤细胞的增殖和存活。。

Thirdly, VEGF, ANGPT2, IL-1, IL-6, and TNF drive the formatio.

第三，VEGF，ANGPT2，IL-1，IL-6和TNF驱动形成。

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Kim，P.S.等人，IL-15超抗原/IL-15RαSushi-Fc融合复合物（IL-15SA/IL-15RαSu-Fc；ALT-803）显着增强NK和记忆CD8+T细胞的特定亚群，并介导针对小鼠乳腺癌和结肠癌的有效抗肿瘤活性。Oncotarget716130–16145（2016）。文章。

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Mortier，E。等人。可溶性白细胞介素-15受体α（IL-15Rα）-寿司作为IL-15通过IL-15Rβ/γ作用的选择性和有效激动剂。超促性腺激素IL-15 x IL-15Rα融合蛋白。J、 生物。化学。2811612-1619（2006）。文章

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Hoyos，V。等人用白细胞介素-15和自杀基因改造CD19特异性T淋巴细胞，以增强其抗淋巴瘤/白血病的作用和安全性。白血病241160-1170（2010）。文章

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Sun，Y。等人。CD19和CD22 CAR-T细胞失败后，具有膜结合IL-15的CD19 CAR-T细胞用于B细胞急性淋巴细胞白血病：病例报告。正面。免疫。12728962（2021）。文章

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Christodoulou，I。等人设计CAR-NK细胞分泌IL-15维持其抗AML功能，但与全身毒性有关。J、 免疫疗法。癌症9，e003894（2021）。文章

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Nguyen，L.S.等人。使用个性化剂量调整的阿巴西普和ruxolitinib逆转免疫检查点抑制剂暴发性心肌炎：概念验证。J、 免疫疗法。癌症10，e004699（2022）。文章

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Shabaneh，T.B。等人。致癌BRAF（V600E）在黑色素瘤肿瘤发生过程中控制调节性T细胞募集。癌症研究785038-5049（2018）。文章

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Bayry，J.，Tartour，E。＆Tough，D.F。将CCR4作为癌症治疗和疫苗的新兴策略。。35163-165，（2014）。文章

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在犬膀胱癌模型中，CCR4阻断剂消耗调节性T细胞并延长存活时间。癌症免疫。第71175-1187号决议（2019年）。文章

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Pere，H。等人。CCR4拮抗剂与疫苗联合诱导抗原特异性CD8+T细胞和针对自身抗原的肿瘤免疫。血液1184853-4862（2011）。文章

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Berlato，C。等人。CCR4拮抗剂逆转肾癌的肿瘤促进微环境。J、 临床。投资。127801-813（2017）。文章

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Khabipov, A. et al. CCR4 blockade diminishes intratumoral macrophage recruitment and augments survival of syngeneic pancreatic cancer-bearing mice. Biomedicines 11, 1517 (2023).Article

Khabipov，A。等人。CCR4阻断减少肿瘤内巨噬细胞募集并增加携带同基因胰腺癌的小鼠的存活率。生物医学111517（2023）。文章

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Marshall，L.A。等人。肿瘤通过CCR4调节T（reg）募集来建立对免疫疗法的抗性。J、 免疫疗法。癌症8，e000764（2020）。文章

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Ogura，M.等。复发性外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤患者中去岩藻糖基化抗cc趋化因子受体4抗体mogamulizumab（KW-0761）的多中心II期研究。J、 临床。Oncol公司。321157-1163（2014）。文章

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Kurose，K。等人。通过在癌症患者中输注人源化抗CCR4抗体KW-0761对FoxP3+CD4 Treg耗竭的Ia期研究。临床。癌症研究214327-4336（2015）。文章

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Zamarin, D. et al. Mogamulizumab in combination with durvalumab or tremelimumab in patients with advanced solid tumors: a phase I study. Clin. Cancer Res. 26, 4531–4541 (2020).Article

Zamarin，D。等人。Mogamulizumab联合durvalumab或tremelimumab治疗晚期实体瘤患者：I期研究。临床。癌症研究264531-4541（2020）。文章

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Doi, T. et al. A phase I study of the anti-CC chemokine receptor 4 antibody, mogamulizumab, in combination with nivolumab in patients with advanced or metastatic solid tumors. Clin. Cancer Res. 25, 6614–6622 (2019).Article

Doi，T。等人。抗CC趋化因子受体4抗体mogamulizumab联合nivolumab治疗晚期或转移性实体瘤患者的I期研究。临床。癌症研究256614-6622（2019）。文章

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Aldinucci, D., Borghese, C. & Casagrande, N. The CCL5/CCR5 axis in cancer progression. Cancers (Basel) 12, 1765 (2020).Article

Aldinucci，D.，Borghese，C。＆Casagrande，N。癌症进展中的CCL5/CCR5轴。癌症（巴塞尔）121765（2020）。文章

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Appay, V. & Rowland-Jones, S. L. RANTES: a versatile and controversial chemokine. Trends Immunol. 22, 83–87, (2001).Article

Appay，V.＆Rowland-Jones，S.L.RANTES：一种多功能且有争议的趋化因子。趋势免疫。22，83-87，（2001）。文章

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Velasco Velázquez，M.，Xolalpa，W。＆Pestell，R.G。在乳腺癌中靶向CCL5/CCR5的潜力。。他们。目标181265-1275（2014年）。文章

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Zeng, Z., Lan, T., Wei, Y. & Wei, X. CCL5/CCR5 axis in human diseases and related treatments. Genes Dis. 9, 12–27 (2022).Article

Zeng，Z.，Lan，T.，Wei，Y。＆Wei，X。CCL5/CCR5轴在人类疾病和相关治疗中的作用。基因Dis。9，12-27（2022）。文章

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Zhou，K.X.等人CXCR4拮抗剂AMD3100增强MDA-MB-231三阴性乳腺癌细胞对电离辐射的反应。癌症Lett。418196-203（2018）。文章

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Ghobrial，I.M.等人在复发性多发性骨髓瘤中联合来那度胺或硼替佐米加地塞米松的第一类抗CXCR4抗体ulocuplumab的Ib/II期试验。临床。癌症研究26344-353（2020）。文章

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Hoellenriegel, J. et al. The Spiegelmer NOX-A12, a novel CXCL12 inhibitor, interferes with chronic lymphocytic leukemia cell motility and causes chemosensitization. Blood 123, 1032–1039 (2014).Article

Hoellenriegel，J。等人。新型CXCL12抑制剂Spiegelmer NOX-A12干扰慢性淋巴细胞白血病细胞运动并引起化学增敏。血液1231032-1039（2014）。文章

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Liu，Z。等人。携带CXCL11的溶瘤痘病毒引发有效的抗肿瘤免疫力，并显示出增强的治疗效果。肿瘤免疫学5，e1091554（2016）。文章

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Eckert，E.C.等人。使用编码CXCL9的溶瘤性水泡性口炎病毒产生肿瘤特异性趋化因子梯度。摩尔热。Oncolyt公司。16，63-74（2020）。文章

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Simon，G。等人762首次在转移性/晚期上皮肿瘤（STAR）患者中对表达FAP-TAc双特异性抗体和免疫增强模块的肿瘤选择性载体NG-641进行了人类1a期研究。J、 免疫疗法。癌症10，A794（2022）。

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Lillie，T。et al。摘要CT214:NG-641（一种肿瘤选择性转基因表达腺病毒载体）和nivolumab在转移性或晚期上皮肿瘤（NEBULA）患者中的多中心1a/b期研究。癌症研究82，CT214（2022）。文章

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Wang，X。等人。IP10 EGFRvIIIscFv和CD8（+）细胞毒性T淋巴细胞的新型重组蛋白协同抑制小鼠植入胶质瘤的生长。癌症免疫。免疫疗法。621261-1272（2013）。文章

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Paz-Ares，L。等人。Bintrafusp alfa，一种靶向TGF-β和PD-L1的双功能融合蛋白，用于NSCLC患者的二线治疗：来自1期试验扩展队列的结果。J、 胸部。Oncol公司。151210-1222（2020）。文章

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Yi101的构建、表达和增强的抗肿瘤活性：一种同时靶向TGF-β和PD-L1的双特异性抗体。J、 血液学。Oncol公司。14、27（2021）。文章

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Giaccone，G。等人。belagenpumatucel-L（一种同种异体肿瘤细胞疫苗）作为非小细胞肺癌维持治疗的III期研究。《欧洲癌症杂志》512321-2329（2015）。文章

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Choi，Y。＆Jung，K。通过利用血管和免疫调节来实现肿瘤微环境的正常化，以实现增强的癌症治疗。实验分子医学552308-2319（2023）。文章

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Yu，P。等。血管正常化：重塑肿瘤微环境并增强卵巢癌的抗肿瘤免疫力。正面。免疫。141276694（2023）。文章

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Viallard，C。＆Larrivée，B。肿瘤血管生成和血管正常化：替代治疗靶点。血管生成20409-426（2017）。文章

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