丙酮酸激酶缺乏症管线取得EMA孤儿药资格认定，无锡科金生物CEO浅谈罕见病市场

乐乐（化名）出生第二天就进入NICU（新生儿重症监护病房）进行换血抢救。在后续的四个半月中，乐乐及其家人辗转数个城市进行了数次贫血查因和输血治疗。在用尽已知检测手段后结果均显示正常，医生初步怀疑乐乐患有自身免疫性溶血性贫血。

在此之后，乐乐在日复一日的贫血、输血中循环，由于输血过敏引发了皮疹，溶血性贫血导致了黄疸、肝脾肿大。在一次医生的建议下，乐乐进行了血液病的基因检测筛查，最终被确诊为丙酮酸激酶缺乏症（Pyruvate Kinase Deficiency，PKD）。PKD是一种由PKLR基因突变引起的罕见病。该基因的突变会导致丙酮酸激酶缺乏，ATP生成减少，血细胞无法成熟，产生溶血性贫血。

据IQVIA统计，全球大概每百万人中有51个PKD患者。由于基因检测手段还未普及，真实的病人数量被大大低估。目前，PKD仅能通过骨髓移植治愈，副作用严重且合适配型稀少；常见的治疗方案为频繁输血或者脾切除，分别会造成铁离子沉积和器官损伤等严重的副作用，给患者及其家庭造成严重的经济负担和生活负担。

“乐乐如今已经6岁了，PKD目前却还缺乏有效的治愈药物。时间拖得越长乐乐身上的变数就越多。如果我们不来做这件事（研发针对PKD等罕见病的有效治疗药物），我怕很长时间都不会有人来做。”无锡科金生物创始人兼首席执行官王海峰博士告诉动脉新医药。

“我没想过创业，在创业之前我的工作和生活也都令我很满意。但是好友的孩子在出生第二天就进了NICU，这件事情对我们触动很大。从那时起，我就用自己的BD经验为乐乐全世界找药，后来在机缘巧合下开始了创业。”王海峰博士回忆。

在创业之前，王海峰博士曾先后在哈佛医学院、诺华（上海）医学研究有限公司、药明康德进行研究和工作。至今，王海峰博士已拥有超17年的从业经历，在细胞与基因治疗市场领域有丰富的开发经验，并主导过多个亚太国家地区生产开发及临床试验。

2016年，乐乐降生却患上了缺乏有效治疗药物的丙酮酸激酶缺乏症这一罕见病。也正是那年，王海峰博士加入药明康德，担任亚太地区生物药细胞与基因治疗业务开发负责人，从那时起王海峰博士就开始在全球范围内为乐乐寻找药物。

2020年，王海峰博士得知一家美国客户正在研发针对PKD适应症的细胞疗法，且当时已经成功进入临床I期：“当时我联系到他们CEO，询问他们是否计划进入中国市场，如果他们有兴趣，我可以帮助他们在中国开展临床。但是这家企业当时对中国市场并不感兴趣，于是我几经辗转联系到了这项技术的发明人Jose Carlos Segovia教授。”

Jose Carlos Segovia 教授目前为无锡科金生物联合创始人兼首席科学官，同时担任西班牙国立CIEMAT细胞治疗中心负责人、西班牙与欧盟各国及世界学术交流的代表和欧洲EMA高端治疗的高级顾问，代表了欧洲在该领域的最高技术水平，拥有多个技术专利，并已成功申请5个孤儿药，拥有超30年的从业的经验。

被乐乐的故事触动后，Jose Carlos Segovia教授决定将自己的新一代CRISPR/AAV技术授权出来，该技术与第一代技术相比，能够精准的替换掉变异基因从而达到治愈PKD病人的目的，并且没有致癌风险。在确定技术路线、CMC可行性后，王海峰博士邀请Jose Carlos Segovia 教授共同建立了科金生物。目前，公司已经吸纳了数十位国内外细胞与基因治疗专家、病毒学家、肿瘤学家、血液学家和生物制药行业的资深人士，负责公司的研发和运营。公司核心管理团队均来自全球五百强药企，在细胞基因治疗领域深耕30年以上，有丰富的CMC、临床及合规从业经验。

对于这些创业伙伴，王海峰博士这样说道：“这些伙伴专业性高，凝聚力强，我将他们置于合适的位置，他们就能够独当一面。在无锡科金生物这个平台上，他们会在各自的舞台释放最大的价值。”

作为一家主打研发罕见病细胞疗法的公司，无锡科金生物少不了被人质疑。面对罕见病药物的市场、政策、成本及支付能力等问题，无锡科金生物一一做出了回答。

大众都很关心的市场问题，反而是无锡科金生物最不发愁的问题。全球约有7000种罕见病，但对应的治疗药物只有600多种，完全不能满足临床需求。全球罕见病药物的市场规模也从2020年的1351亿美元增至2030年的3833亿美元，2020年至2030年的复合年增长率为11.0%。中国罕见病药物市场也由2020年的13亿美元急速增至2030年的259亿美元，复合年增长率为34.5%，远高于美国及世界其他地区的同期复合年增长率（分别为10.5%及10.0%）。

除了笼统的罕见病蓝海市场外，无锡科金生物本身的具体产品管线也具有不错的市场。以核心项目CG001为例，CG001是针对PKD的体外基因编辑的细胞疗法。在寻药时期，王海峰博士就了解到存在许多像乐乐这样的PKD患者：欧美地区确诊PKD并且积极治疗的有约8000病人，亚太地区大概10000病人。据Agios市场分析，PKD每年大概会有5亿美元的市场，且该遗传病每年都有新生儿病患，具有较稳定的市场。

在政策方面，全球对于罕见病等重大且缺乏有效治疗方案的疾病都会给予相应的优惠政策。在我国，随着2018年第一批罕见病目录的发布，国内对于罕见病这一蓝海市场的重视程度也在逐渐加大。今年5月，CDE发布了《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》（简称征求意见稿）。征求意见稿体现出了国家对于罕见病研发和创新的鼓励，对于批准上市的罕见病新药，在药品上市许可持有人承诺保障药品供应情况下，还会给予最长不超过7年的市场独占期，期间不再批准相同品种上市。在欧美，政策的鼓励和优惠则更为成熟和完善。

面对支付能力和成本控制问题，无锡科金生物也有相应的解决方案。目前，罕见病药物动则“天价”，国内医保短时间内无法大幅覆盖。对此，无锡科金生物的产品开发策略是欧美优先申报，中国同步跟进。先在有支付能力的欧美国家进行申报和产业化，再在欧美临床研究的基础上国内快速申报，让全球患者在最短时间内得到可及的药物。

在成本控制方面，由于细胞和基因疗法的大部分成本来自于病毒，目前市面上大多细胞和基因疗法生产一个批次可满足大约30个病人的病毒用量。无锡科金生物通过工艺改进，可达到生产一个批次满足上千个病人的病毒用量，成本大幅下降。此外，无锡科金生物还拥有一项在目标细胞量表达低的情况下，也依然可以提高细胞移植效率的专利技术，可从另一方面降低生产成本。

之所以在创业之前就已经对这些问题进行了评估和解决，是由于王海峰博士此前在药明康德负责业务拓展时留下的习惯和经验。在建立或引进某个项目时，他往往会对项目的可行性、全方位的风险进行评估，再决定下一步行动，“站在BD的角度，很多时候我其实已经帮助投资人做了他们做的事情。在无锡科金生物融资之前，我也已经帮投资人找准了市场。之所以制定了欧美优先申报、国内同步发展的策略，也是希望投资人能够快速获得回报。”

解决上述难题后，最为关键的是如何进行成功的研发与转化，将科研真正的落实到产业端。面对研发等问题，目前无锡科金生物已经建立了具有自主专利技术的CRISPR/AAV平台，该技术平台享有全球权益保障，打破了专利技术的壁垒。

CRISPR/AAV技术平台具有三个明显的技术优势。第一，通过CRISPR/AAV技术，无锡科金生物可针对不同长短片段甚至全段基因，进行基因的敲除及替换。第二，在编辑效率方面，CRISPR/AAV技术平台能够达到70%的工业级别的编辑效率,而且这个效率还在进一步提升。第三，面对安全问题等痛点，CRISPR/AAV技术平台通过体外编辑和筛选，可规避脱靶效应以及免疫风暴，同时还可减少病毒用量以降低成本。

基于技术平台，目前无锡科金生物已经建立了6条在研管线。适应症涵盖丙酮酸激酶缺乏症、Wiskott-Aldrich 综合征、大疱性表皮松解症、1型原发性高草酸尿症、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、2型先天性红细胞生成不良性贫血等罕见病，等等。这个技术能应用的适应症还在不断扩大。已经有很多国际公司跟无锡科金生物接洽讨论项目合作，比如CAR-T, CAR-NK等等。

今年3月，无锡科金生物针对丙酮酸激酶缺乏症的细胞治疗管线CG001取得欧洲药品管理局（EMA）孤儿药资格认定。CG001是一种体外编辑的细胞疗法，通过CRISPR来靶向变异的PKLR基因，并通过AAV来递送正确的PK基因模版，在体外进行造血干细胞编辑，改正变异的丙酮酸激酶基因来达到治愈的目的。

这一里程碑事件将加速无锡科金生物药物研发的进度，公司将在明年下半年同时在欧美和中国开展临床试验。另一方面，对于投资人来讲，也有了相对稳定的市场期望。目前，无锡科金生物已同步在美国FDA申请孤儿药资格认定，这将会给公司带来更大的市场。

提及未来，王海峰博士谈到：“现在我们最明确的目标就是将CG001 快速推向市场，帮助更多患有PKD的病人和家庭。同时，我们也将保持一年一个IND的节奏，稳步推进其余管线。无锡科金生物不忘初心，不断做出患者可及的药物，帮助到千千万万的罕见病家庭。”