【VB100】核酸药物发展新机遇，新药物模式、肝外递送系统未来发展几何？

mRNA、siRNA、反义核酸、RNAa等疗法，让核酸药物赛道在治疗人类疾病的道路上，充满着各种新的可能性。在新机遇不断涌现的发展趋势下，递送系统也成为了核酸药物发挥疗效的关键一环。在核酸药物于国内还处于初步发展阶段的当下，有哪些新的modality崭露头角？行业内备受关注的肝外递送系统又进展如何？

2022年6月14日是“第六届未来医疗100强大会”的第一天，在上午高瓴HCare联合主办的核酸药物创新发展论坛上，汇聚了这一领域的优质企业与机构，众多行业专家齐聚一堂，针对不同类型核酸药物、递送技术以及靶向RNA的疗法，进行了市场前景、技术进展和未来发展机会的讨论性展望。

近两年，mRNA疫苗的出现，在疾病防治方面发挥了良好作用。递送技术的发展,让核酸药物一定程度上可能替代抗体药物进行疾病治疗。

经过十几年的发展，核酸药物受到越来越高的关注，从机制上可以将其分为两大类，一类是以序列特异性靶向的mRNA，以及进行基因沉默或基因编辑的siRNA、反义核酸等技术；另一类则是核酸适配体，它以三维结构靶向靶标，进行疾病干预和治疗。

经过多年努力，反义核酸领域已有多款药物获批，技术的成熟，给予了核酸药物扩大更多适应症的机会。但需要注意的是，递送载体仍然是这一赛道需要突破的关键一环，虽然结构修饰提高了药物的体内稳定性，但是由于没有好的质粒形成，体内的给药浓度依然处于相对偏高的水平。

目前，GalNAc缀合物在一定程度上延长了体内反义核酸的作用时间，也在siRNA药物中发挥了很好的疗效。特别是针对类似于高胆固醇血症的高发病，研究显示，一次给药的药效能持续两到三个月；而在二期临床的抗乙肝药物研究当中，前两周打两针的药效可以持续四到六个月。

GalNAc能够稳定与siRNA缀合物分子间的高度结合，形成的结晶也是它能在体内发挥长效作用的基础。通过皮下给药，在肝部能达到30%的利用率，70%在前 10小时会通过肾的代谢清除，且在其他组织不分布。这也给GalNAc缀合物的应用带来了局限性。GalNAc缀合物借助于肝细胞表面的ASPGR受体进入细胞, 但是这一受体在肝癌细胞以及其他细胞表面的表达量都相对较低。因此，其在肝癌以及其它组织的应用目前并不明朗。同时，即使有其他的递送技术帮助siRNA成药，但针对其它组织的疾病治疗，现在还没有一个很好的发展态势。

杨振军教授致力于siRNA及mRNA的成药性研究，针对目前现状，使用自主知识产权的新型核苷脂材联合阳离子脂材包载核酸药物，在经静脉注射体内递送siRNA及其反义链5'-缀合物、以及经肌肉注射体内递送mRNA新冠疫苗方面取得了新进展。

杨振军教授表示，团队拥有低毒、高效中性脂材，辅助自研的阳离子脂材，通过脂材比例调整, 实现了各类功能性核酸对体内不同器官、组织一定程度的靶向递送。这一新型制剂，不仅可以实现肝以外的其他组织，包括胰腺、肺部的递送；甚至在将来，可以设想，是否有可能将这一制剂应用到跨血脑屏障的脑部疾病的治疗当中。

目前，全球有超过100项的新冠疫苗进入到了临床阶段，可以将之归纳为三类：传统灭活疫苗、重组蛋白疫苗和核酸疫苗。在这当中，mRNA疫苗受到广泛关注。目前为止，全球范围已经有两款mRNA疫苗获批使用，辉瑞/BioNTech 、Moderna分别研发的两款产品，均展现出高保护效率以及良好的安全性。

与此同时，mRNA技术产生了非常可观的商业化价值，也进一步带动整个核酸药物行业的发展。在国内，整个 mRNA赛道已经进入火热的布局状态。初步估算，目前国内有近百家的mRNA初创公司。截至2021 年，已有十余家mRNA公司总计获得了近百亿元的投资。

这背后的逻辑，其实是mRNA作为一种先进技术，其应用前景非常广泛。除了大家熟知的传染病疫苗，它还可以制成肿瘤疫苗，助力体内细胞治疗以及基因编辑，用于蛋白补充疗法，甚至在未来用于表达抗体。而这些应用都离不开mRNA的递送技术，尤其是LNP递送系统。

可以发现，整个mRNA行业的发展，与LNP递送系统的发展路径呈现几乎重合的趋势。可以说，mRNA成就了LNP，LNP也让mRNA大放异彩。到目前为止，LNP可以说是mRNA产业化的中坚力量。

很多初创Biotech 都专注于LNP的研发，基本会从两个方向去努力：一方面是改造结构，尤其是拿阳离子脂质去改构；另一方面是筛选组方，通过进行不同脂质比的搭配，实现较好的递送效果。

目前，很多行业内的LNP递送系统研发都处于同质化的竞争情况，由于传统的 LNP递送都是肝靶向，且具有很强的专利壁垒，虽然已经有两款mRNA疫苗跟一款siRNA药物获批，但是传统的肝靶向LNP技术，仍然制约了mRNA的行业发展，是mRNA递送技术的应用瓶颈。那么，让LNP递送系统在技术上突破肝靶向的界限，实现肝外递送，成为了很多mRNA公司正在努力的方向。

星锐医药致力于以未被满足的临床需求为导向，开发mRNA创新药物，在此胡荣宽为大家介绍了星锐医药科学创始人程强博士的原创性科研成果。

程博士开创性地在传统 LNP四组分的基础之上，额外添加了带不同电荷的分子，结果发现，如果添加的是正电荷分子，LNP 就会在肺部表达荧光素酶；如果添加的是负电荷分子，荧光素酶就会在脾脏里进行特异性表达；如果添加的是中性分子，那么LNP就会聚集在肝脏表达荧光素酶。

经过详细的研究，星锐医药发现，通过增加不同的电荷分子，会促进LNP器官靶向性的普适性表达。经过进一步研究，星锐医药分析出这一现象背后的机制，是因为LNP在血液内形成了一种蛋白复合物，又称之为蛋白冠，它可能决定了LNP的器官靶向性。

基于这些研究，星锐医药已经做了早期的筛选工作，通过组合化学，星锐医药一方面去改造阳离子结构；另一方面也会在传统LNP的基础之上添加第五组分，进而筛选具有不同器官靶向性的LNP递送系统。目前公司筛选建立了上千种阳离子化合物库，以及第五组分的化合物库。

RNAi机理的发现，在生物基因研究和药物研发方面具有重要意义，原因在于，它能够提供靶向不可成药靶点的可能性。大家都知道，小分子药物和抗体药物可成药的靶点在整个基因组里占比很小，而RNAi从原理上来讲，可以沉默基因组里的任何一个基因。

虽然RNAi作为平台技术，能够以模块化的形式来进行药物发现，大大缩短研发的周期，成药潜力巨大。但是它成药的整个过程，也是经历了 20 多年的起起伏伏。

王为民把整个发展历史分为了几个不同的时期。自从90 年代RNAi被发现后，从2000 年到 2008 年，这个领域就进入了一个与当时实际情况并不相符的过热期。最早成立的两家公司，便是Alnylam和Sirna。

继这项发现在 2006 年获得诺贝尔奖后，很多的跨国药企，包括诺华、武田、罗氏等纷纷加入进来。这一期间最具标志性的事件，就是默沙东以11亿美元收购了Sirna。Alnylam与合作伙伴共同开发LNP递送平台，进一步推动了这一领域的发展。

2009 年到 2013 年，RNAi领域进入了一段黑暗时期。在这期间，很多大型跨国药企纷纷撤离了这个领域。这其中主要的原因，是人们意识到递送系统的研发并不像想象中的那么容易，仅靠早期的LNP技术，和一些局部给药方式，不能够解决RNAi成药的困难，也不能够实现其巨大的治疗潜力。但是这一时期，默沙东和Alnylam并没有放弃，还在坚持研发不同的递送平台，不仅提高了LNP递送平台的效率，也研发了 polymer conjugate 和 simple conjugate 这样的递送平台。

直至 2013 年左右，Alnylam在GalNAc肝脏偶联递送平台上有了突破，才真正地让RNAi领域有了快速的发展，王为民管这段时期叫做RNAi的复兴期。

继Alnylam之后，Dicerna和Arrowhead 也相继开发了他们自己的GalNAc肝脏递送平台。在2018 年之后，RNAi才有几款药物获FDA 批准上市，RNAi领域也实现了真正的成药。

通过对这段历史的回顾和分析，可以清晰地看到一个规律，那就是这个领域的起伏，是跟递送系统的发展有着直接正向的相关性的。

为什么递送系统会对RNAi的成药有这么重要的影响？主要原因是RNAi的机理是在细胞内起效的。siRNA 作为RNAi的trigger，是高电荷分子，且很不稳定，同时自己不能够穿透细胞膜，所以一定要借助递送系统把自己递送至细胞内。而递送系统进入血液循环，一定要克服细胞膜屏障等障碍。因此，递送系统成为了RNAi成药最需要解决的问题。

圣因生物在递送平台研发方面，主要侧重偶联递送平台，可以将其做成模块化形式，帮助解决细胞外和细胞内的递送障碍。圣因生物把这个递送平台分成了三个不同的模块：靶向配体模块、delivery enhancer 模块，以及序列和特定位点的化学修饰模块。通过观察和实验数据证明，圣因生物认为，圣因生物的GalNAc偶联递送平台可以有同类最优的表现。也因为有了这样的递送平台，圣因生物就有了靶向肝脏的RNAi药物开发引擎。

针对肝外递送平台，圣因生物采用了药物化学SAR方法，去开发新的递送平台。如果对某一种细胞和其受体感兴趣，会去选择不同类别的分子库做筛选，然后利用内部的药物化学能力去做合理的 SAR设计，去合成很多偶联化合物，进行体外和体内反复的验证，这样可以很快建立圣因生物的肝外递送平台。

从整个药物开发的多个维度来看，对基因激活疗法的需求，是一个很大的未满足临床需求。

首先，从传统成药平台来看，小分子药物、大分子药物分别有超过1000和超过200款药物获批上市。这两类靶点比较明确的药物所能针对的蛋白靶点，从目前数量来看，占蛋白总数不到4%。而剩下的蛋白基本上都是不可成药或者难成药靶点。所以对于传统的制药平台来说，突破新靶点是个问题。

第二，大分子与小分子药物绝大部分是通过对靶蛋白的抑制来发挥作用。实际上对于疾病治疗来说，更多的是需要做加法，去补充或者激活基因。这是因为几乎所有单基因疾病，都是基因突变导致的，所以，通过这两个传统平台去开发针对基因的激动剂，非常具有挑战性，成功率也很低。

现在，具有潜力的小核酸药物，为治疗疾病提供了新选择，但它们主要还是靶向mRNA发挥抑制作用。那如何能够利用激活基因来治疗蛋白不足导致的疾病呢？研发者们需要从基因表达的最上游，也就是在转录这个水平去促进更多 mRNA的产生，最后得到更多的功能蛋白质。中美瑞康正在开发RNA激活技术，通过使用双链的小激活RNA，靶向和上调内源基因的转录。

RNA激活的机制，简单来说就是中美瑞康利用双链RNA给予细胞输入信号，从而利用细胞内机制，产生更多的蛋白质。这个机制对于目的基因有一个最基本的前提和要求，即该靶基因需要至少有一个完整的等位。如果要去激活某一个治疗性基因，就要在这个基因的调控序列中，去设计和寻找一个靶点，根据这一靶点合成与其有互补作用的双链RNA。当双链RNA进入细胞以后，会在胞浆里与AGO蛋白结合，随后进入到细胞核，再结合到DNA上的靶点。这时，AGO蛋白会募集转录相关的RITA复合物，这一复合物可以在转录过程中去促进它的延伸。

目前，中美瑞康的RNA激活（RNAa）技术，在非肌层浸润性膀胱癌以及脊髓性肌肉萎缩症项目的临床前实验中，已经取得了积极的研究进展。

此外，中美瑞康还开发了独特的SCAD（Smart Chemistry-Aided Delivery）智能化学辅助递送系统，以及全新升级版的eSCAD递送系统。系统是基于化学修饰和缀合技术的全新小核酸递送技术，能够实现肝外组织的有效递送。它能够实现广泛的组织分布、很好的细胞摄取能力以及体内的长效作用，安全性亦能得到很好的保证，且工艺放大和生产相对简单。目前，中美瑞康已对SCAD完成了非常充分的前期开发，也将在肺部以及眼球内进行递送测试工作。

在圆桌论坛环节中，高瓴创投执行董事常楠楠作为主持人，与星锐医药创始人兼CEO胡荣宽、圣因生物首席执行官王为民、罗氏中国加速器负责人唐秋嵩以及瓴路药业高级副总裁李洁共同探讨了核酸药物在未来发展中会遇到的机遇与挑战，四位嘉宾纷纷结合自己所在的领域发表了自己的看法。

圣因生物首席执行官王为民认为，小核酸药物在常见病治疗市场，相比较小分子药物、抗体药等生物药来说，具有自己的差异化优势。首先小核酸领域可以靶向传统意义上不能成药的靶点；其次，小核酸是一个平台技术，它能够以一种模块化的形式去开发新药，从而缩短研发周期；另外，小核酸药物的开发技术相对成熟，能发挥药物的长效作用，可能打一针就能有半年或一年的药效，给药频率相对降低，患者的依从性会提高；此外，小核酸药物依靠特定序列靶向mRNA，会具有较好的特异性，同时在目前小核酸领域的临床试验当中，毒性较小已经得到不断的验证。总体来说，小核酸药物的临床开发以及转化率会比较高。

罗氏中国加速器负责人唐秋嵩从跨国药企的角度探讨了核酸药物的未来发展前景。他认为，不管是小分子、大分子药物，还是RNA药物，都需要考虑合适的靶点和对应的适应症，根据患者的临床需求来选择最合适的治疗方式。罗氏在反义核酸、siRNA、mRNA以及靶向RNA 的小分子药物等领域，都有布局和尝试，包括针对中枢神经系统、肺部、眼科的核酸药物都在关注。其中，靶向RNA 的小分子药物或将成为未来的潜在发展方向。以脊髓性肌萎缩症为例，诺华的SMA基因疗法Zolgensma定价超过200万美元，但如果用靶向RNA 的小分子药物治疗这一罕见病，每年的花费可能只需要10万美元，每日只需口服，从患者依从性和价格上来说都更有优势。

唐秋嵩讲到，罗氏在不同的核酸药物类型中，都有过一些尝试和布局。除了合作开发等方式外，如今在做的早期孵化加速，也是希望能够将不同的疗法和不同类型核酸药物的早期研发经验，以及转化能力，分享给初创企业。

星锐医药创始人兼CEO胡荣宽讲述了核酸药物肝外递送系统的研发进展。当前，国内外已经有公司开始布局肝外递送，虽然肝内递送技术相对来说比较成熟，但肝外递送还没有在临床上得到特别多的验证。目前mRNA疫苗板块的技术相对比较成熟，但众所周知，mRNA的应用还不仅限于此，用 mRNA 去做细胞治疗、蛋白替换、基因编辑以及体内表达抗体等新治疗方式，都在探索中。新的应用方向需要有肝外递送系统或器官靶向性的突破，在未来，针对呼吸、CNS等疾病的mRNA递送尤其需要肝外递送平台的突破。

瓴路药业高级副总裁李洁从监管层面分享了对于核酸药物临床研究管理方面的几点建议。临床研究作为非常庞大的系统工程，申办者除了需要充分了解相关产品本身的特性以及临床前积累的数据，也特别需要协调好研究者和各临床研究机构的工作，最后产生出完整的对于产品有效性、安全性和质量可控性数据，才能递交产品的上市申请。

在临床前阶段，要充分理解监管部门的临床前研究以及临床研究的技术要求。在临床研究申报阶段，要选择更加全能的研究者共同制定方案，最好能够系统地帮助做一期、二期和关键性临床研究。此外，申报IND，以及在进入临床阶段后的每个重要里程碑阶段，都要和相关监管部门做到充分沟通。同时，在临床试验阶段，需要找非常有经验的 CRO 和CDMO做好临床用样品供应，以及未来商业化的生产准备。