专访普沐生物创始人汤楠：从北生所孕育而出，基础科研如何带动产业创新？

在北京生命科学研究所官方网站，所内动态栏的视频展示了汤楠博士团队在特发性肺纤维化（IPF）领域的重大发现。

2019年，汤楠博士领导的研究团队在Cell杂志在线发表研究论文，不仅建立了世界上首个完全模拟人类病程的小鼠模型，还基于此模型揭示了IPF发病的全新机制，是IPF研究与治疗史上具有里程碑意义的标志性工作。

发布这一重磅研究前，汤楠已经在北生所担任了7年研究员，在这片鼓励科学家追求学术上的原创性与创新性，倡导“只引领，不跟随”的科研圣土上，汤楠得以在自己最感兴趣的肺发育和肺再生领域大展拳脚，也为普沐生物的诞生奠定了坚实的科学基础。

如今，普沐生物已成立2年，作为北生所孵化培育的创新型医药研发企业，致力于开发肺脏疾病和器官纤维化的创新疗法。

追求学术的道路上，汤楠一直遵循着内心对科学的好奇与热爱。

汤楠本科阶段学习的是临床医学，毕业后在西安交大一附院内科做了4年的临床医生，这段经历至今对她的研究颇有助益。在学医期间，汤楠就对基础科研产生了浓厚的兴趣，并立志拥有一间属于自己的独立实验室，去探索大量未知的科学问题。

基于对基础科研浓厚的兴趣，汤楠选择赴美深造，在加州大学圣地亚哥分校（UCSD）跟随Randall Johnson博士攻读博士学位，从事血管发生和肿瘤血管的研究工作。

在UCSD读博期间，器官再生领域引起了汤楠的注意，由于博士课题研究与血管相关，她心中产生了一个疑问：做出实体器官只是再生医学的第一步，但是滋养器官发育与正常运转的血管，又将如何实现再造呢？带着这样的疑问，汤楠在深思熟虑之后，选择了用肺脏来支持自己的研究，由此，踏入了肺发育和再生领域研究的大门。

研究肺发育，汤楠选择在加州大学旧金山分校师从Gail Martin做博士后。Gail Martin是胚胎干细胞领域的泰斗人物，她为汤楠在肺再生方面的科研提供了诸多支持，也让她对肺部发育有了更深刻的理解。

2012年，对于肺部研究是具有划时代意义的一年。当年7月，《新英格兰医学杂志》（ NEJM ）刊发了一篇论文：英国一名患有肺癌的女性，在手术切除一侧肺叶后15年期间，研究者采用各种影像手段观察她另一侧肺叶的肺泡，发现另一侧肺叶中肺泡数目增加了64%，肺功能也显著增强。

这一病例的出现，在肺研究领域引发了巨大轰动。在这之前，医学界普遍认为人的肺泡是无法再生的。但对于汤楠而言，结论在她的意料之中。在过去的实验观察中，老鼠、犬的肺再生早已司空见惯，只是它们总被视为对人类医学“没有意义的研究”。

如今，她看到了这项工作的意义所在，也明确了自己的研究方向，那就是：人的肺叶被部分切除后，能够实现肺再生的原因究竟是什么？

正是在这一年，做完博士后研究的汤楠告别美国加州大学旧金山分校，回国加入北生所，正式开启了针对肺泡再生的研究，正是这项研究，孕育了普沐生物的诞生。

在北生所的研究团队建立之初，汤楠决定建立类似于人肺切除后肺再生的小鼠模型，用于探究肺再生的机制。这一过程中，她与团队了解了肺泡干细胞的来源和其再生的机制，明确了Ⅰ型肺泡上皮细胞（AT1）与Ⅱ型肺泡细胞（AT2）的区别，以及AT2作为肺泡干细胞在再生分化过程中必要的信号通路。

在对肺泡再生有了进一步了解后，汤楠想通过阻断肺损伤后肺泡再生，来观察是否会发生一些肺部疾病的表现。他们发现细胞周期调控蛋白Cdc42在肺泡再生过程中发挥了重要作用。Cdc42基因缺失的肺泡干细胞，在肺损伤后无法完成向AT1细胞的分化。但当他们敲除了基因Cdc42后，却发生了意想不到的事情：本以为小鼠肺部会出现类似肺气肿的表型，却出现了特发性肺纤维化（IPF）的表型。

在肺纤维化领域，传统上应用的小鼠模型是博来霉素模型。这一模型需要让小鼠吸入博来霉素，引发肺部剧烈免疫反应从而发生肺纤维化。但是，博来霉素模型并不能代表完全意义上的IPF模型。在汤楠的研究结果出来之前，她经常会听到业内同仁们抱怨博来霉素模型的缺陷。

首先，博来霉素模型具有强免疫性，将博来霉素打入气管引发的是大量细胞的不正常死亡，通过激活一系列淋巴细胞和巨噬细胞、单核细胞的浸润，释放大量细胞因子，从而导致肺部纤维化，其发病机理与IPF 有很大区别，也不具备IPF从边缘发病，逐渐向肺部中心侵入的模式；其次，IPF 早期病理诊断时，会有特殊的病理学变化，但是博来霉素模型并不具备；此外，人类IPF的确诊后中位生存时间在2到4年，一旦开始发作，病程会迅速进展，肺部纤维化不断加重。但博来霉素模型在第 21 天就会达到纤维化的高峰，随后肺部纤维化会消退自愈，与人类病程不符。

虽然发现了新的IPF小鼠模型构建方法，但仍然需要经过科学的验证加以完善。汤楠和她的团队，花了数年时间，通过与临床医生、病理学专家共同讨论比对发病机制，利用单细胞测序手段进行小鼠模型AT2细胞与IPF患者AT2细胞的数据对比，最终确认并建立了真正意义上的IPF小鼠模型。

汤楠仍然记得，“当时我的学生还罗列了IPF小鼠AT2细胞和IPF患者AT2细胞所有上调因素的详细对比图片，看到如此高的相似性时，真的非常激动。”

这一学术成果，是对肺部领域没有IPF动物模型的突破，也成为了激发整个领域开展进一步研究的强心剂。

▲图 | 普沐IPF小鼠模型的自发渐进式肺部纤维化与IPF病人的病程进展高度相似（来源：Wu et al., Cell, 2020; 普沐生物）

开发出IPF小鼠模型只是第一步，基于这一模型，汤楠与团队对于IPF的发病机制进行了更深入的研究，希望能够针对这一疾病，开发出更有效的治疗药物。

在转化医学方面经验丰富的汤楠，决定成立普沐生物，开启新药研发之路。

IPF被称为“不是癌症的癌症”，患者确诊后的中位生存时间为2~4年，约80%的患者从确诊到死亡不超过5年，五年生存率仅高于胰腺癌和肺癌。在全球范围内，该疾病的发病率越来越高，世界IPF联合协会统计，已有大约320万人患IPF，每年新增122万病例。

迄今为止，尚无任何疗法可有效阻止 IPF 疾病进展或延长患者寿命。

随着疾病的继续进展，可以考虑为合适的候选者进行肺移植。然而，肺移植后的 5 年生存率只有 47% ~ 53%，此外，许多因素限制肺移植的可行性。因此，能够阻止或逆转疾病进展、延长预期寿命、改善生活质量同时减少副作用，仍然是IPF 药物开发的目标。

此前，IPF的发病机制尚不明确，为治疗方案的开发带来了困难。但汤楠团队通过分析IPF小鼠模型和IPF病人AT2细胞状态，明确了其发病机理。

在健康人体内，当肺部发生损伤，AT2细胞接收再生信号后，会开始发生形变，进入一种中间态的状态，同时会开始分泌一系列纤维化因子，在下游招募参与重建的细胞共同进行损伤修复，AT2细胞会在修复完成后回归静默状态。但是IPF患者的AT2细胞再生能力下降，当AT2细胞接收到肺部损伤的信号后，长时间处于中间态，不停地分泌纤维化因子，无法退回到静默状态。这些长久被固定在中间态的AT2细胞不仅无法实现肺部的正常修复，反而会因为过度修补过度招募成纤维细胞而导致IPF的发生。

▲图 | 汤楠教授2020年发表在Cell期刊的特发性肺纤维化发病机制（来源：Wu et al., Cell, 2020;普沐生物）

▲图 | IPF病人肺组织样本中长久固定在中间态的肺泡干细胞（AT2）（来源：Wu et al., Cell, 2020; 普沐生物）

基于对发病机制的清晰认识，普沐生物已经开发了针对IPF的First-in-Class创新药PMG1015。这是一款具有创新靶点的大分子药物，其创新靶点是一种仅存在于纤维化组织中的特异性靶点，在成年健康人中几乎不存在。

目前，PMG1015 的临床前毒理试验及正在进行的澳洲 I 期健康人安全性试验，均证明了其安全性。同时，PMG1015 在临床前药效学试验中，既能够明显延长IPF小鼠模型的生存期，还能显著地减缓小鼠体重下降及减少肺部纤维化面积。

此外，普沐还在临床前药效学试验中进行了PMG1015和已上市药物吡非尼酮的头对头对比，PMG1015 在生存获益等方面均显著优于吡非尼酮。

汤楠透露，PMG1015已获得CDE的临床默示许可，其中国临床试验近期即将开始。

创业，少不了团队的支持，汤楠非常骄傲的一件事，便是普沐创业团队极具韧性的坚持。

普沐生物从创立之初就得到了王晓东所长的大力支持和指导，从一开始就准备着PMG1015要走出国门，在全球开展临床试验。因为美国的新冠疫情，普沐决定先在澳洲开启I期临床试验，整个团队开始在澳洲进行全方位的调研，快速组建澳洲分公司，积极与当地CRO公司和研究医院接触。同时和当地的中心实验室紧密合作，确定多个实验室检测方法。即使后来新冠疫情席卷澳州，也没有影响患者的收录以及临床试验的进行。

在未来，普沐生物还将专注于肺部疾病和纤维化疾病领域，开发更多惠及患者的创新药。“肺部疾病和器官纤维化领域是一个足够广泛的领域，值得我们去深耕和挖掘。我们尊重科学，不忘初心，希望能够把中国自己真正原创的东西带向国际。”汤楠说。