脂蛋白亚组分可作为预测冠状动脉疾病及其严重程度的标志物

近日，天津市胸科医院心内科的丛洪良团队在《Angiology》上发表了一篇题为“Lipoprotein Subfractions as Markers for Predicting the Presence and Severity of Coronary Artery Disease in Patients Undergoing Coronary Angiography”的文章，文章基于核磁共振波谱技术（NMR），探讨脂蛋白颗粒亚组分在预测冠心病发生和严重程度中的作用。该研究的发布为更精准的预测冠心病做出了有益贡献，文中特别致谢了谱天生物在核磁检测与分析等方面做出的支持。依托强大的核磁平台，谱天生物持续在心脑血管疾病的早期预警、用药指导和长期监测方面进行探索研究，推动以更精准的方式实现包括心脑血管、常见癌种等在内的筛查与用药指导。

心血管疾病(CVD)仍然是全球致残和致命疾病的主要原因之一。最新发布的《2019年中国心血管疾病与健康报告》显示，心血管疾病的患病率和死亡率仍呈上升趋势。据估计，中国有3.3亿人口患有CVD，这比2019年增加了4000万人。其中，脑卒中1300万人，冠心病1100万人，肺心病500万人，心力衰竭890万人，风湿性心脏病250万人，先天性心脏病200万人，下肢动脉疾病4530万人，高血压2.45亿人。其中动脉粥样硬化性心血管疾病占CVD死亡人数的的61%。

越来越多的临床试验和观察性研究表明，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是冠心病发生发展的重要危险因素，降低LDL-C水平对降低冠状动脉风险具有有益作用。然而，人们发现，LDL-C正常的人群中仍有较高比例的人患有冠心病。

核磁共振(NMR)直接测定脂蛋白颗粒（LDL-P）已广泛应用于研究和临床。NMR可以测量脂蛋白颗粒的亚组分和数量，在预测心血管事件方面可能优于传统的胆固醇浓度。目前，在中国人群中该领域的研究发表较少。因此，本研究的目的是探讨脂蛋白颗粒亚组分在预测冠心病发生和严重程度中的作用。

天津市胸科医院是天津市最大的心脏病专科医院，每年约有18000名患者在该院接受冠状动脉造影的治疗。研究者将2018年12月至2019年10月，住院前接受冠状动脉造影且未接受降脂治疗的1578例患者纳入标准。进行临床参数确认及实验室检查后，根据冠状动脉造影结果将患者分为冠心病组（1033例）和非冠心病组（545例）。采用Gensini评分（GS）评价冠状动脉病变的严重程度，为了研究脂蛋白亚组分与冠心病严重程度的关系，根据GS的三分位将冠心病分为三组，分别为T1（<22，n=343),T2（22-51，n=340),T3（≥52，n=350)。

为了评估脂蛋白颗粒是否与冠心病独立相关，进行了单因素和多因素的logistic回归分析，采用逐步线性回归分析确定脂蛋白颗粒与冠心病严重程度的相关性，采用ROC曲线分析各危险因素对冠心病的预测能力。

构建二元logistic回归模型鉴别冠心病组和非冠心病组。模型1为几个传统危险因素，包括年龄、性别、吸烟、糖尿病和高血压；模型2为模型1+Lp（a）和LDL-P6。为了评估升高的Lp(a)和LDL-P6水平是否对CAD具有增量预测价值，对模型之间的c统计量、净重分类改进(NRI)和综合鉴别改进(IDI)进行了比较。P值均为双侧检验，P<0.05的差异有统计学意义。

本研究共纳入1578例患者，研究人群特征见表1，其中冠心病患者1033例（65.5%），非冠心病患者545例（34.5%），冠心病患者和非冠心病患者的平均年龄分别为（60.0±9.6）岁和（59.7±8.7）岁，差异有统计学意义；有更多的男性被诊断为冠心病；冠心病患者高血压、糖尿病、吸烟的患病率显著高于非冠心病患者。此外，与非冠心病组相比，冠心组Lp（a）和TG的平均水平显著较高，而HDL-C的平均水平显著较低；冠心病组的IDL-P、VLDL-P、LDL-P3、LDL-P4、LDL-P6浓度均显著高于非冠心病组。LDL-C和TC在冠心病组和非冠心病组间差异均无统计学意义。

表1  研究人群特征

采用logistic回归分析进一步评估脂蛋白颗粒与冠心病的关系，结果见表2，单因素回归分析显示，传统危险因素，包括年龄、吸烟、高血压和糖尿病与冠心病相关（P<0.001）。除传统危险因素外，TG、VLDL-P、IDL-P、LDL-P3、LDL-P6和Lp（a）与患冠心病相关。校正年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、TG、HDL-C、VLDL-P、IDL-P和LDL-P3等混杂因素后，多因素logistic回归分析显示，LDL-P6和Lp（a）仍然是冠心病的独立预测因素。

表2  logistic回归分析评估脂蛋白颗粒与冠心病的关系

将冠心病组按GS三分位数分为T1组（<22，n=343)、T2组（22-51，n=340)、T3组（≥52，n=350)，分析血脂亚群与冠心病严重程度的关系，各组的临床特征见表3，高GS组患者男性和吸烟的比例较高；如表3所示，高GS组LDL-P6浓度(493.1±202.2)nmol/l显著高于中GS组(421.1±170.7)nmol/l和低GS组(327.6±141.1)nmol/l (P<0.001)。血浆Lp(a)水平在高GS组中最高。此外，高GS组的TC、TG、LDL-C、IDL-P、VLDL-P、总LDL-P、LDL-P4、LDL-P5水平较高。

表3  各组的临床特征

逐步线性回归分析显示，在冠心病组中，高GS与Lp(a)、LDL-P6等危险因素相关，除男性和LDL-C外，GS是冠心病严重程度的独立危险因素，HDL-C与GS呈负相关（表4）。

表4  逐步线性回归分析

表5显示了预测冠心病发生的危险因素的ROC曲线分析结果。模型1将年龄、性别、吸烟、高血压和糖尿病作为传统的CAD危险因素，其AUC为0.712；模型2为模型1+Lp(a)和LDL-P6的AUC为0.723，高于模型1。因此，在传统危险因素模型中加入Lp(a)和LDL-P6可提高对冠心病的预测能力。此外，在传统危险因素模型中加入Lp(a)和LDL-P6对预测冠心病的NRI和IDI具有更高的预测价值。

冠心病组的IDL-P、VLDL-P、LDL-P3、LDL-P4、LDL-P6浓度均显著高于非冠心病组。LDL-C和TC在冠心病组和非冠心病组间差异均无统计学意义。表5  ROC曲线分析结果

尽管LDL-C被认为是心血管疾病最重要的危险因素之一，并且仍然是目前降低心血管疾病风险策略的主要目标，但越来越多的证据挑战了LDL-C作为CAD最相关生物标志物的传统观点。首先，LDL-C正常的人群中仍有相对较高比例的人患CAD；其次，几项观察性研究发现，对其他脂蛋白进行校正后，LDL-C与冠心病的关联显著减弱，这表明其他脂蛋白可能有一些鉴别的潜力。

最近的关注重点是LDL胆固醇亚组分和LDL颗粒（LDL-P）的数量。与超速离心法和梯度凝胶电泳法相比，核磁共振可以通过直接测量LDL-P大小和密度来评估颗粒数量。LDL-P在大小、密度和组成方面是多相的，最近LDL-P的差异在致动脉粥样硬化方面引起了关注，小而密的LDL（sdLDL）具有高致病潜力。数项队列研究人员发现，与计算出的LDL相比，LDL-P（尤其是sdLDL-P）是未来CVD的更强预测因素，并且针对传统脂蛋白指标进行统计校正后，这一关系仍然存在。

大量研究报道表明，Lp(a)是一般人群发生CAD的独立危险因素。对1463例男性和584例女性冠心病患者进行前瞻性研究，评价Lp(a)与冠心病发病风险的关系，我们发现在广泛的个体中，Lp(a)与CAD风险之间存在独立、连续的关联，这也与之前的研究一致，而且Lp(a)水平与冠心病的存在及其严重程度间呈正相关。 

此外，我们发现在传统危险因素模型中加入Lp(a)和LDL-P6改善了冠心病风险预测的NRI和IDI。因此，本研究为我们提供了新思路，即除了传统的危险因素，探索新的预测CAD的生物标志物是重要且必要的。

低密度脂蛋白胆固醇是冠心病的危险因素，是降低冠心病风险的重要治疗靶点。然而，一些LDL-C水平在正常范围甚至更低的人仍有可能会患CAD。在这种情况下，除了传统的血脂组分(和其他风险因素)外，还应考虑对LDL-P6和Lp(a)进行考量，以评估CAD的残余风险。我们需要开展不仅关注LDL-C，而且还要关注降低LDL-P6和Lp(a)水平的临床试验。

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