独家专访中盛溯源创始人俞君英博士：公司首款iPSC来源细胞药物获批国内IND背后

近日，中国国家药品监督管理局药品审评中心审批通过了安徽中盛溯源生物科技有限公司（以下简称“中盛溯源”）的“NCR100注射液”的临床试验申请（受理号：CXSL2200291）。适应症拟用于膝骨关节炎。

据悉，NCR100注射液是人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的间充质样细胞（iMSC）制剂。间充质样细胞是一种成体干细胞，具有分化为硬骨、软骨和脂肪组织的潜能，并具有较强的免疫调控功能，能够用于治疗组织损伤修复、自身免疫性疾病、器官移植后移植物抗宿主病、心血管疾病、神经系统疾病等，还能够作为基因治疗的载体。

这是中盛溯源自2016年成立以来，经过6年潜心研发，首款获批国内IND的iPSC来源细胞产品。目前，全球已经开展的iPSC来源MSC的临床应用，以澳大利亚药企Cynata Therapeutics临床试验进展最为迅速，而在国内，中盛溯源则有望领跑这一赛道。

中盛溯源创始人俞君英博士，致力于hiPSC技术从科研到应用的转化和相关细胞治疗产品的开发，曾在国际顶刊《科学》杂志发表了具有里程碑意义的重编程制备hiPSC学术成果，具有多年国内外hiPSC产业化转化经验。

借此机会，动脉新医药第一时间邀请到俞君英博士，进行了一场深度访谈。

1996年，克隆羊多莉的诞生轰动了全世界，引发了学术界的热烈讨论与研究，也激发了还在北京大学生命科学学院读书的俞君英的好奇心。

多莉是科学家将母羊乳腺细胞移植到被摘除细胞核的卵细胞中发育而成的结果，这证明了成熟的卵细胞具有将完全分化的细胞退回到早期状态的能力。但是，卵细胞为何会具有这样的功能？这成为了俞君英非常感兴趣的课题，也推动了她的赴美留学。

1997年，俞君英进入美国宾夕法尼亚大学生物系继续深造，并被授予了细胞和分子生物学博士学位。读博期间，她发现重编程能力是卵细胞能够将完全分化的细胞退回到早期状态的原因。5年的读博时光转瞬即逝，虽然知道了重编程能力的存在，俞君英也意识到，想要真正了解细胞的重编程能力，其实还有一段很长的路要走，再加上研究卵细胞的材料非常稀少，需要转换思路才能进行更加深入的探究。

俞君英了解到，除卵细胞外，胚胎干细胞同样具有重编程能力。博士毕业后，她加入了位于威斯康辛大学的Dr. James Thomson研究组从事博士后研究。Thomson研究组于1998年在世界上首次从胚胎中获得了人类胚胎干细胞（hESC），James Thomson也被誉为“胚胎干细胞之父”。在James Thomson的支持下，俞君英做的第一个课题，就是证明人胚胎干细胞的重编程能力。

2007年，俞君英以第一作者和通讯作者身份，在《科学》杂志上报道了在体外培养条件下将人类皮肤细胞成功转化为诱导多能干细胞的重大研究成果，首创hiPSC重编程技术。与俞君英同时发表相同研究结果的，是2012年被授予诺贝尔生理学或医学奖的山中伸弥研究组。

这是一项具有里程碑意义的研究成果。俞君英认为，其最大的科学意义在于，这证明了细胞的分化状态是可以通过简单的技术手段逆转的，根本性地改变了大家对于细胞分化状态的理解。在这项研究进行的初期，俞君英以为，将分化的细胞完全退回到多能状态是非常复杂的科学命题，但实际上却发现简单很多。“其实主导这一可逆过程的基因早就存在，这一研究发现首次证明，我们可以使用简单的基因编辑技术，就能让分化细胞退回到多能状态。”俞君英解释道。

俞君英的这项研究成果，不仅带来了重大科学意义，更为她后续跟进和解决人胚胎干细胞的实际应用问题奠定了基础。在俞君英看来，人胚胎干细胞面临着免疫配型难的问题，hiPSC技术有望解决这一问题。2009年，《科学》杂志刊登俞君英的新研究成果，实现了无转基因插入的hiPSC的制备，这项由她首创的非整合重编程技术，打开了hiPSC来源细胞产品临床应用的大门。

俞君英从来都不是仅仅追求科研成果，她更希望这些成果能够转化落地，应用于临床，实现hiPSC真正的应用价值。

2009年，俞君英加入了Dr. James Thomson创办的Cellular Dynamics International公司，掌管高级研究部，致力于hiPSC技术从科研到生产的转化和相关细胞产品的开发。

这是俞君英第一次从学术界进入工业界，这段经历对她来说非常宝贵，“想把学术成果转化为产品，并不是一件很简单的事情，尤其是在工艺开发阶段，需要更多的创新想法加持。其实，工业界的产品开发创新是需要走在科研单位前面的。”在Cellular Dynamics的6年期间，公司已经做到了hiPSC来源的多种功能细胞的规模化生产。

对俞君英来说，在Cellular Dynamics的最大收获，是让她学会如何一步一步地解决问题，并最终脚踏实地实现产品的转化。但她并不满足于现状，她希望带着自己的学术成果和工作经验回国，在国内继续hiPSC技术应用于临床的事业。

俞君英归国之初，并未直接选择创业。她想过加入国内科研院所，但这并不能实现将hiPSC来源的细胞疗法进行临床转化的想法。在她2015年回国的时候，中国对于hiPSC的认知与国外相比差距较大，不仅学术上停留在基础研究阶段，工业界也只有一两家企业关注这一方向，甚至，国内还存在着对于hiPSC方向的争论。

国内的产业环境让俞君英意识到：只有自己干，才能真正把事情做起来。

2016年，专注hiPSC技术研发与临床转化的中盛溯源在安徽合肥成立。成立之初，俞君英已经为公司定好了最终发展目标：希望能够将hiPSC来源的细胞产品作为药物进行生产，而非作为应用技术去推广。

也是在这样的企业定位下，中盛溯源已经开发了iMSC、iNK以及imDAP三种功能细胞平台，和对应的多条细胞药品管线，其中，iMSC产品管线进展最快。

iPSC来源的iMSC（间充质样细胞）制剂

现阶段，国内MSC疗法的细胞来源主要分为：骨髓、脂肪组织等自体来源和脐带、胎盘等异体来源。但是，使用自体或异体来源的MSC，普遍存在着难以取材、保存期限短、批次生产产品总量有限、细胞质量异质性高等问题，还会出现随年龄增大，MSC数量和扩增潜力显著降低、分化潜力大幅衰退等现象。这些缺点很大程度上导致了成体来源的MSC疗效的不稳定性。

面对这些问题，中盛溯源选择使用诱导多能干细胞（iPSC）技术，工业化制备iMSC，用以实现MSC疗法的标准化和可控性。中盛溯源通过增加初始hiPSC数量的方法，制备具备胚胎或初生婴儿时期最强增殖功能和完全分化潜力的最“年轻”的iMSC，无须通过过度增殖MSC达到需要的细胞数量。

通过优化生产工艺，中盛溯源已可以生产具备特定分化倾向的iMSC，并将之用于目标疾病的治疗。

iPSC来源的iNK（自然杀伤细胞）制剂

自体来源的免疫细胞产品，具有生产规模有限、质量控制难度较大、制备周期长、治疗费用高昂等问题。因此，开发“货架型”异体细胞治疗产品成为肿瘤免疫细胞治疗领域的主要方向之一。

同时，CAR修饰的NK细胞的潜力也受到了关注，通过在NK细胞表面表达肿瘤特异性抗原的嵌合受体，使NK细胞靶向识别并摧毁肿瘤细胞。

目前，中盛溯源已建成hiPSC来源免疫细胞研发和生产平台，利用高效的NK细胞定向分化和激活技术体系，生产并验证了NK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力和安全性，其自主研发的NK细胞产品已进入申报阶段。

iPSC来源的imDAP（多巴胺能神经前体细胞）注射液

目前有证据表明，中脑多巴胺能(DA)神经元退化所引起的多巴胺分泌不足是帕金森病主因之一。针对这一问题，中盛溯源通过利用iPSC技术体外分化获得足够数量且健康的DA神经前体细胞，并将其定向移植到大脑纹状体以替代缺失的DA神经元，重建生理性DA输送系统，这让针对帕金森病的治疗有了新的可能。

中国人群超级供体iPSC细胞库

除了不断推进产品管线，中盛溯源一直致力于中国人群超级供体干细胞库的建设。在俞君英看来，虽然企业可以做到为每个病人制备iPSC细胞产品，但是，整个流程会造成高额的成本，这与俞君英想要做大众用得起的普适性细胞药物的初衷相违背。

如果建立超级供体iPSC细胞库，俞君英介绍：“一个超级供体，就能够覆盖几千万人口。”目前，美国、日本、欧盟、韩国都在建立超级供体iPSC细胞库。中盛溯源也早已在这一领域进行了布局，自2018年9月首例中国人群超级供体iPSC制备成功以来，中盛溯源已陆续成功制备存储30个超级供体的多能干细胞株，以5位点全相合估算可覆盖约20%全国人口，即3亿中国人群，并建立了临床级hiPSC制备与建库的标准化方案和质控标准。

俞君英回忆起中盛溯源的成立过程，期间充满了艰辛。让她没想到的是，就连公司的实验室都要从毛坯房建起。为了建成高标准实验室，从前期调研到设计再到装修，俞君英花了将近一年时间。“现在回头想，还是觉得很值得，这个实验室在净化与节能方面做到了兼顾。”

如今，中盛溯源已经不光拥有专业的实验室，也建立了符合cGMP要求的细胞研发生产车间。

实验室投入使用后，中盛溯源的发展渐入正轨。但是，上游原材料质量的参差不齐，让iPSC细胞的培养质量并不稳定。受细胞培养质量、上游原材料成本、供货等因素的影响，俞君英决定让中盛溯源自主研发这些原材料，用以支撑iPSC来源的细胞产品的研发与生产。

当时迫于产业环境的决定，让中盛溯源顺其自然建立了上游原材料生产的业务板块。俞君英注意到，中国细胞药物的生产严重依赖于国外进口原材料，这并不利于国内药企的健康成长。中盛溯源的临床级多能干细胞培养和分化原材料体系，其核心试剂与培养基均实现了自主研发和生产，不仅为中盛溯源的iPSC新药研发奠定了安全可靠的生产原材料供应链支撑，从产业角度来讲，也为国内上游工具原材料产业降低生产成本、实现进口替代提供了可能。

俞君英认为，虽然近几年国内的iPSC赛道迎来投资黄金期，但是这一赛道仍然处于早期阶段，现在的iPSC赛道很像抗体药物在2010年左右的状态。但是，“iPSC来源的细胞产品会更复杂，因为每一类细胞的生产工艺要求不同，所以不论是行业发展还是政府监管，都还需要进一步的规范。”

在iPSC赛道投资热潮不断的当下，中盛溯源一直保持着静下心来潜心研发的态度，稳步前行着。俞君英希望，未来能够尽快推动各产品管线进入临床试验，以满足临床需求为目标推动产品上市。同时，她也期待能够联合合适的药企，共同开展细胞药品开发合作，早日实现将iPSC技术进行临床转化的目标。