Illumina堪称生命科学领域的传奇,他是二代测序技术的破局者。成立20余年,打破制约行业发展因素的摩尔定律,将全球的生命科学研究推动到了一个全新的高度。
这家公司成立于1998年,最早的核心技术是来自基于塔夫茨大学的一项光纤蚀刻和信息处理专利。从一个专利到不足10人的小作坊,再到制霸全球的领航者,illumina的成立于发展离不开Larry Bock 、John Stuelpnagel 、David Walt、Mark Chee和Jay Flatley这几个人。
Larry Bock是生命科学领域具备传奇色彩的投资人和连续创业者。他曾就职于还是初创公司的基因泰克,是CW集团到合伙人。与传统到投资逻辑不同,Larry Bock倾向于从零孵化。他会花很多时间调研行业的全球领导者,然后访谈大量该领域的顶级科学家,找出适合一起建立公司的商业合伙人和技术合伙人。
这种模式下,Larry Bock在五年内孵化出了十余家Neurocrine、Pharmacopeia、Argonaut、Caliper、ARIAD、Athena、Vertex、Onyx上市公司。
illumina联合创始人Larry Bock,图片为illumina发布的纪念海报
Illumina成立的契机是因为Larry Bock看到了生物传感领域的机会。然而他的第一选择并不是后来的技术合伙人塔夫茨大学教授 David Walt。
illumina联合创始人David Walt教授
最早,Larry Bock先是找到了加州理工学院著名化学家 Nate Lewis和 Bob Grubbs,希望基于他们的芯片技术开发能够识别大量材料的传感器。然而Larry Bock的描述并没有打动两位教授,他们反而接受了另一家投资公司的资助成立了一家叫做Cyrano Sciences的公司。
尽管Larry Bock颇感受挫,但他并没有放弃这一领域的机会。他开始在全球领域寻找类似的技术和拥有这些技术的科学家。辗转几年后,他想起了一个人,塔夫茨大学教授 David Walt。
Larry Bock与David Walt相识于5年前。当时,Larry Bock曾考虑过投资 David Walt教授的光纤技术。但考虑到那个时候技术还不够成熟,这件事情也就此作罢。当几年后再次拜访时,Larry Bock这一技术已经足够先进。
1998年,Larry Bock拿到了塔夫茨大学的技术授权。他和助理 John Stuelpnagel共同成立了一家新的公司,而David Walt教授则担任公司的顾问。
成立之初,公司的运营工作主要由John Stuelpnagel 负责。在担任临时CEO期间,John Stuelpnagel和Larry Bock一起帮助公司组建起了最初的核心团队,其中包括公司的首席科学家Tony Czarnik,以及推动公司进军遗传领域的遗传学家Mark Chee。John Stuelpnagel还在准备公司成立的材料时,为公司想到了一个后来被广为人知的名字——illumina。
Illumina联合创始人John Stuelpnagel
David Walt的技术可基于蚀刻程序导致光纤末端产生均匀分布的小孔,其尺寸比以前任何文献报道的都要小几个数量级。当在蚀刻的纤维上加上含有微粒的悬浮液时,每个小孔可以容纳一颗微粒。如果将荧光染料连接在微粒上,使得能够确定每个微粒的身份和位置。
Larry Bock认为可以通过这一技术进行任意靶标的检测,但他当时没有确定特定的领域,直到Mark Chee的出现。
加入Illumina(当时公司还叫做Caliper Technologies)前,Mark Chee在Affymetrix担任遗传总监。这里简单介绍下Affymetrix,尽管现在很少被人提及,但该公司是上世纪80年代基因芯片技术热潮中的佼佼者,因基因芯片业务享誉全球。
这也是Larry Bock和John Stuelpnagel找到Mark Chee的原因之一,他们认为Affymetrix是芯片业务的领导者,具备产品研究经验的Mark Chee非常合适。
illumina联合创始人Mark Chee
不过,Mark Chee在一开始对他们的计划并不感兴趣,尽管对自己的工作现状并不满意,但他更倾向于做自己的事情。于是,Larry Bock和John Stuelpnage花了一段时间继续向Mark Chee灌输对这一技术的畅想,直到Mark Chee自己的直觉告诉他——这一技术在基因组学领域将大有作为。
Mark Chee加入后逐渐开发出了一套标签化磁珠进行基因分析的方法,也将公司的航向带向了基因组学领域。
Jay Flatley则是John Stuelpnagel之后的公司掌舵人。John Stuelpnagel出任临时CEO也只是权宜之计,在他们的原计划里,公司要寻找到一位具有胆识和经验的CEO。
在完成第一轮重大融资后,Illumina通过猎头挖来了在未来20年里带着他们一路披荆斩棘的CEO——Jay Flatley。Jay Flatley是分析仪器公司Molecular Dynamics的联合创始人兼CEO。加入Illumina这一年,他刚刚从Molecular Dynamics成功退出。在后来的近20年里,Jay Flatley带领illumina从一家籍籍无名的创业公司问鼎全球测序领域的霸主。
Jay Flatley的加入也标志着Illumina核心团队的建设完成。从设想到成立,illumina都是一个由投资人主导的成果转化项目,其成立过程具备以下特征:
1、将优秀的科学、运营和商业人士聚集在一起;
2、锁定最有远见的科学家、围绕他的技术建立公司,找到可以解决问题、构建应用的科学家,一位经验的CEO;
3、组织顾问委员会,科学家不参与企业运营。
团队的建立其实也只是第一步,浩瀚征途才刚刚开始。
illumina最初并没有从事任何测序仪业务,Larry Bock 和John Stuelpnagel最初的设想是把illumina做成一家生化检测公司,是Mark Chee的背景将公司的航向转向了基因组学领域。
早期的Illumina聚焦在基因分析领域,主要产品是基因芯片,另外也提供一些基因分型、基因表达阵列相关的系统和服务。在推出多款产品和服务后,illumina逐渐在业内小有名气,不仅与葛兰素史克签订了服务协议,其技术也在全球核心实验室及研究人员中变得普及。
他们还收购了一家叫做CyVera的公司,以获得一项适用于靶点验证和分子检测开发的新技术VeraCode。
2006年,是测序领域的历史转折点。公司以6亿美元收购了实验性测序仪公司Solexa,获得了边合成边测序技术,iilumina也从一家以以基因分型和微阵列为主要技术的公司,正式进军测序仪领域。
收购完成后,Illumina进行了经营结构的重组,利用测序和基因分型业务的协同优势,从耗材、分析工具到测序仪器,illumina实现了上游市场的全覆盖。在这期间,他们还持续的针对科研市场的需求推出了包括全基因组表达阵列、高通量DNA甲基化癌症模板等产品。
测序仪业务方面,illumina对Solexa的技术进行消化和改进,并建立了分销网络公司。2007年,Illumina公布了五年内首次盈利的12个月,公司也因此被福布斯评为发展最快的科技公司。
在发展的第十个年头,illumina打破了两个规则:一个是不与客户竞争的潜在约定;另一个则行业对测序成本下降速度的固有认知。
2012年前,Illumina从不与客户竞争,但这局面在Illumina进军临床领域后被打破。
2012年9月,Illumina收购了英国遗传变异测序服务公司Blue Gnome。2013年1月,Illumina又以3.5亿美元收购了Verinata Health。消息一出整个行业都为之震惊,Verinata是Illumina在无创产前测试领域的一个直接竞争者。
第二年7月,Illumina再次出手,收购专注于伴随诊断及其他IVD的咨询公司Myraqa,为基因组学技术在监管市场的应用铺平道路,同时推动临床上使用的标准。
尽管在一部分人看来,illumina此举是在给自己四处树敌。但公司其实有自己的想法,首先公司看好临床服务的海量市场,希望去分一杯羹;另一面,尽管进军临床意味着他们将与客户存在竞争关系,但如果能以临床市场的竞争带动测序仪和实际耗材市场,那么最终收获渔翁之利的还是illumina自己。
在这之后,illumina改变了原有的临床市场销售策略,他们将销售对象定义为实验室或者其他希望使用设备的NIPT公司,通过对测序技术的普及来推动设备的销售。
随后,随着多款肿瘤精准治疗药物等上市,Illumina也与百时美施贵宝签订来伴随诊断产品开发协议。
同时,Illumina也在试水罕见病检测。基因组学被赋予了重要的价值,在遗传病和罕见疾病中有重要意义,包括一些传统方法无法诊断的罕见病。根据突变的特异性,不同的疾病会得到不同的治疗;药物也会产生更大的影响,试验也能取得更大成功。
illumina与博得研究所等实验室保持着密切合作,通过甲基化、全基因组测序等方式寻找罕见病研究。同时,公司也发起来“ihope”计划帮助罕见病儿童家庭确定儿童未确诊罕见病的病因。
不过,相比之下,第二项规则的打破则更里程碑。
2014年被誉为测序技术商业化元年,这一年的JP摩根大会上,illumina推出最新一代测序仪NextSeq系列,宣布将测序成本从原来的1亿美元降低到1000美元。全球开始了一场基因测序商业化应用的狂欢。大小公司如雨后春笋般出现,无创产前检测、肿瘤伴随诊断、肿瘤早筛、消费基因、农业育种.........二代测序技术展现出了从未有过的活力。全球最顶级的投资人、企业家、科学家都把目光聚焦在此。
也正是因为在测序成本下降上的特殊贡献,illumina凭借NextSeq系列测序仪打败了罗氏和Thermo Fisher,成为测序仪市场上具有垄断地位的霸主,市场覆盖率一度达到80%。随后,illumina又在推出了NovaSeq 系列,百美元级别测序成本再次成为业界话题热点。
复杂性科学奠基人 Brian Arthu在《技术的本质》一书中指出,基于核心领域的技术之质的变化,将会引发商业系统的嬗变,通过一系列新的模式达到新的均衡。在测序领域,以超摩尔定律存在的成本变化带来了巨大的机遇。
成本的下降,让illumina再次看到了另外2个超级市场,肿瘤早筛和消费基因。
其实进入测序市场不久后,Illumina就进行过以此消费基因的试水。公司通过Understand Your Genome Project (以下简称UYG)计划推动基因消费,推出了比23andMe以及前几代产品更加深层次的测序排列。用户只需花费不到3000美元,就可以了解对哪些药物免疫,或者是否含有导致乳腺癌和卵巢癌风险的基因突变。
在2016年投资成立的两家公司中,Helix是illumina的消费基因战略的实体化。illumina希望进一步推动DNA走入大众生活。这家公司最初的设想为DNA信息学带来一个新模式——应用商店。与其他公司一个产品对应一次检测的模式不同,Helix选择先以低价给到消费者一次全基因组检测,然后再慢慢销售一份一份的报告。
这家公司在一开始就获得了1亿美元的融资。不过,除了2017年产品上线以外,Helix并未有更多消息传出。
相比之下,另一家公司GRAIL就更加受到关注。GRAIL专注泛癌肿早筛赛道,成立以来先后完成了5轮融资,累计融资超过20亿美元。B轮融资后illumina曾有意GRAIL独立,让这家子公司成为自己的客户。不过,GRAIL从illumina手中回购股权后,illumina又以80美金将GRAIL收购了回去。
测序仪搭配芯片业务,illumina几乎掌握了行业命脉。
当然,成功的背后也有辛酸,在走过的20多年里,illumina也曾遭遇过多次致命打击。
成立之初,公司的主营业务是基因芯片,但当时行业内已经有一位领航者,就是Mark Chee此前就职的Affymetrix。
2000年,Illumina终于在夹缝中寻求到了上市,具有医学背景的Jay Flatley在基因概念股大热期间募集了1亿美元。但这个时候,Affymetrix的营收是Illumina的153倍。
上市后,Illumina的净收入出现了大幅下滑,2002年亏损超过4000万美元,几乎是2001年的一倍。这样的速度让股民们彻底对Illumina失去信任,纷纷抛售其股票,股价甚至一度跌到了1美元。
期间,团队内部的矛盾也开始爆发。Jay Flatley炒掉了当时的一位联合创始人兼首席科学家Anthony Czarnik。
“这是我职业生涯的最低谷。”,Jay Flatley回忆说。
在随后的几年,Illumina的发展也一直不温不火,直到2006年收购了Solexa进入基因测序领域。这几乎是影响Illumina成败的关键。但良好但发展势头背后,也为公司但又一次危机埋下了伏笔。
当时,美国一共有三家做二代测序仪的公司,分别是454、Solexa和ABI。454公司在2005前推出的基于焦磷酸测序法测序系统,开创了边合成边测序的先河,也曾被《Nature》杂志以里程碑事件报道。在illumina收购Solexa的第二年,罗氏也将454纳入麾下。
收购solex之后,illumina的发展一路高歌猛进,lumina 通过大量并购,执意打通技术产业链,巩固自身在该领域内的霸主地位。这引来了罗氏的注意。
2012年,罗氏提出希望以57亿美元的现金收购Illumina。罗氏表示他们看中测序行业在未来临床诊断及药物研究中的应用前景,如果能够成功收购Illumina,罗氏在生命科学及诊断市场上的地位将得到有效的提升。
Illumina认为这是一场充满敌意的收购。银行家们觉得被罗氏收购只是时间问题,但是CEO Jay Flatley和股东们被激怒了,其中第三大股东Jason Young更是表示:无论价格多少都不会出售Illumina给罗氏。
于是,双方展开了激烈的博弈。为了阻止罗氏,Illumina于2012年1月26日宣布将予以现有股东以半价购买股票的权利,对于2月6日股市收盘后仍然持有公司股票的股东,该公司将按照每一股普通股发放一份优先股购买权的比例来给予激励。此外,投资者还有权以275美元的价格购买市值为550美元的股票。按照每股55美元的价格计算,这代表了10股普通股。
这也就是所谓的毒丸计划。最终,罗氏不得不放弃了对illumina的收购,而Illumina如今的市值也远超当年罗氏的报价。
罗氏则在2013年开始逐步关闭454生命科学业务,裁员约100名。罗氏在声明邮件中说,“454测序仪将在2016年中被逐步淘汰,454位于康涅狄格州布兰福德的工厂也将因此而关闭。”
回顾illumina的成长史,我们可以看到美国一些早期投资机构的孵化逻辑、可以看到成果转化公司成立和孵化的策略,也可以看到小公司战略转型和逆袭,以及从小公司到大公司的并购之路。但没有哪家巨头企业的发展是一帆风顺的,之所以能够在某一领域成为霸主,是因为他们在一次次危机中涅槃重生、越挫越强。
同样,在与454、ABI的竞争中胜出后,illumina也将继续迎接新的挑战。Oxford Nanopore、华大智造的崛起,使得测序仪市场重新掀起了争霸赛。即便是站在顶峰的巨人,也有一不留神被后来者赶超的可能性。因此,从耗材到核心再到应用、以及更前沿应用的探索,illumina的自我突破一直都没有停止。
竞争是永恒的,illumina也没有止步。