生物分子凝聚体赛道，这家企业凭什么成为首批探险者？

今年金鸡湖创业大赛中，有一家“新面孔”Biotech在1700多个项目中脱颖而出，一路闯进决赛，并获得三等奖。这是一家做LLPS（液-液相分离）生物分子凝聚体靶向创新药的公司，美度莎医药（Medusa Therapeutics），成立于2021年资本市场寒冬伊始。一家“初生牛犊不怕虎”的企业，背后是一个正在崛起的新兴赛道——生物分子凝聚体。

生物分子凝聚体和蛋白降解、基因编辑、靶向 RNA 调控等众多新技术有一个共同的应用目的，即为“不可成药”的药物靶点提供新的药物开发策略。生物分子凝聚体从发现到现在虽有百余年，但由于本身的研究难度，在2018年前后才被发现可用于治疗疾病，目前这一领域的创业公司仅有5-6家。

在全球屈指可数的“探险者”企业中，美度莎医药虽然成立最晚，但在动物层面的疗效验证最早。“我们希望成为这个赛道内首家进入临床阶段的凝聚体药物企业。”美度莎医药创始人Dr. Ralf Altmeyer透露。美度莎医药如何探索LLPS生物分子凝聚体领域？研究进展如何？为何有望成为首个进入临床的凝聚体药物公司？为了解这一全新赛道和美度莎医药现状，动脉新医药采访了创始人Ralf Altmeyer 博士和COO徐丹奇。

国外首家研究相分离、生物分子凝聚体的公司Dewpoint Therapeutics成立于2018 年，目前已累计完成超2.87亿美元的融资，在过去3年里，Dewpoint先后与拜耳、默沙东、辉瑞达成了合作，交易潜在总额超6亿美元。Dewpoint Therapeutics的快速发展使其他敏锐的科学家开始看到生物分子凝聚体的广袤前景。

国外除Dewpoint Therapeutics之外，还有Faze Medicines、Transition Bio、Neireid Therapeutics三家公司相继布局。中国有两家生物分子凝聚体公司参与竞逐，一家是朱继东博士主导创办的奕拓医药，另一家就是由德国病毒学家Dr. Ralf Altmeyer创办的创新药研发公司——美度莎医药。

这一领域的初创公司主要从两个方向进行探索。一是以物理学为中心，应用液滴微流体学、统计热力学和软凝聚态物理学等概念，确定物质状态的变化如何推动液状集合体的形成。另一些则是立足于生命科学，利用各自科学创始人在细胞生物学、生物化学或神经遗传学等领域的专长，对发现的凝聚体现象进行药物治疗性探究，年轻的生物分子凝聚体公司美度莎医药属于后者。

生物分子凝聚体为许多不可靶向的药物靶点提供了解决方案，可以通过促进蛋白形成“生物分子凝聚体”而激活蛋白的功能，因此靶向这些无序区域所介导的相分离，调节目前“不可靶向”靶点的功能。

目前全球凝聚体企业竞争点主要在于病理性凝聚体状态的调整方案，根据不同适应症，思路大致可以分为两种。第一种是溶解病理性生物凝聚体。第二种是诱导病理凝聚体发生液-固相变，使得凝聚体硬化，流动性丧失并导致所有凝聚体成分无法发挥作用，美度莎医药的开发思路正是这一种。

 美度莎药物开发思路：诱导病理性凝聚体液-固相变

美度莎医药创始人Ralf Altmeyer 博士与法国 JF Eléouët 团队、MA Rameix-Welti 团队在合作研究中发现，CPM（环巴胺）对 RSV 液态凝聚体的作用几乎是瞬时的，并证明了这些分子会直接作用于组成凝聚体液相分离的蛋白质。仅针对病理性凝聚体（致病凝聚体）内的1个关键PPI，该化合物会导致关键成分分子的流动性降低，反过来导致病理性物凝聚体硬化、分子的流动性丧失，以致聚集成分的功能丧失。病理性凝聚体活性丧失这一效果对药物开发人员来说非常有吸引力。

另一方面，他们发现，凝聚体硬化化合物的作用是不可逆的，硬化状态的凝聚体热力学稳定性更高。一旦实现了液体-固体的相变（冷凝物硬化），并且化合物从细胞外介质中分离后，冷凝体就不能恢复到其原来的功能性液态。

这两大特性启发了Ralf Altmeyer 博士，他将这一解决方案应用于呼吸道合胞病毒（RSV）感染治疗，已发现首个在 RSV 动物模型中抑制病理凝聚体产生治疗效果的小分子（Risso-Ballester, Nature, 2021），开启了为 RSV 急性呼吸道感提供超速高效的单剂量方案药物的可能性。

近日，RSV 管线先导化合物已完成体内外药效、机理等研究，数据与结果已在自然上发表（Bailly, SciRep, 2016、Risso-Ballester, Nature, 2021），相关结构化合物专利已授权至中国、美国、日本、欧洲。Ralf Altmeyer 博士团队已与 FDA 沟通牛病理模型实验方案，优化PCC后将委托CRO开展临床前研究，计划2024或2025 年进行IND中美双报，也将与英国Hvivo 公司合作开展人体挑战实验。

同时，基于这个新机制的广泛适用性美度莎医药针对第二种病毒感染适应症以及癌症适应症纷纷展开项目布局，在研究过程中不断完善自身研发平台。

据分析，美度莎医药利用液-液相分离介导形成的凝聚体可以通过小分子药物处理逐渐硬化这一特质，在体内病毒感染后抑制RNA复制过程。通过靶向凝聚物形成以及病毒复制至关重要的蛋白，可能对广谱活性药物开发具有重要的价值。同时，近年来生物分子凝聚体在胚胎发育、细胞应激胁迫响应以及神经退行性疾病中的作用已经初步得到了证实，因此对生物分子液-液相分离活性的调节可能成为未来药物开发的重要靶点。

美度莎医药创始人Ralf Altmeyer（艾德铭）是一位德国籍病毒学家，其大部分职业生涯都在法国著名的传染病研究所“巴斯德研究所“以及与在中国的合作机构度过。2003年，Ralf Altmeyer正在准备他的博士后论文，一项关于艾滋病毒感染的研究，为采集更加多样化的研究样本，他第一次来到了中国香港。

19年来，他辗转于亚洲各地。最初他在香港大学巴斯德研究中心担任CEO进行研究和管理工作，2006年后前往新加坡任CombinatoRx（NASDAQ:CRXX）新加坡公司总裁兼总部副总裁，四年后，他再次回到中国，来到中国科学院上海巴斯德研究所担任法方所长。

Ralf Altmeyer博士早已展开对于CPM分子的研究，经过十年沉淀，终于在2021年在《Nature》上发布了最新成果，这也代表着这一成果首次被业内认可。在这之后，Ralf Altmeyer博士开始希望将这项成果商业转化落地，加上多位免疫学、病毒学、细胞生物学担任科学顾问，美度莎医药应运而生。

除坚实的科研团队外，与政府的稳固关系也在同步推动美度莎的发展。一位德国籍科学家在亚洲19年，Ralf Altmeyer博士拿到过珠江人才引进和山东省友谊奖的奖项，也曾在2014年作为专家代表向中国国家主席进行了工作汇报。选择在2021年7月创业，香港政府的生物医药科技培育计划 (Incu-Bio) 的资金支持给了美度莎医药更多底气。

基于对国内外科研环境的了解，Ralf Altmeyer博士表示，中国的科研基建发展非常快，单从硬件角度来讲，中国与美国和欧洲基本已经持平，但在学术交流和合作上中国与国外仍有差距，整体科研状态还是依靠政府引导较多。

在对科研与产业环境深刻洞察的基础上，美度莎医药在发展思路上较本土Biotech来说更为开放，比如与国内外药企进行广泛交流和合作，同时Ralf Altmeyer博士对于管线权益转让、管线出售以及被收购抱有积极态度。在这次创业前，Ralf Altmeyer团队就曾将“治疗病毒疾病的成分和方法”专利技术成功转让给海南康芝药业，以期研发全球首个手足口病治疗药物——注射用苏拉明钠，目前该项目已进入临床二期，成为Ralf Altmeyer博士科研生涯中最为亮眼的成果之一。