最近，默沙东宣布将通过子公司现金收购表观遗传单管线公司Imago BioSciences，总交易额约为13.5亿美元。Imago是一家专注血液和骨髓肿瘤研究的创新药公司，总部位于美国加州旧金山湾区，2021年7月在纳斯达克上市。
Imago的核心产品Bomedemstat（IMG-7289），是一款在研口服赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1）抑制剂，其靶点LSD1是一种表观遗传调节蛋白，可调节骨髓干细胞的成熟，在许多血液肿瘤中扮演重要角色，成为了近年治疗许多高死亡率血液肿瘤的新兴靶点。
默沙东为何选择下注表观遗传学领域？这一领域的发展潜力如何？动脉新医药找到了国内聚焦表观遗传研发的赛岚医药CEO吴海平博士。吴博士谈到，从国际上看，表观遗传学正在迎来突破性的进展。回顾2022年，表观遗传领域又有两款重磅新药Ezharmia（valemetostat, 第一三共）和Rezlidhia（Olutasidenib，Rigel Therapeutics）获批上市。跨国药企包括BMS、GSK、诺华、阿斯利康、罗氏等除了在内部积极布局表观遗传相关管线，同时也加快了并购和合作的节奏。
过去短短3年间，表观遗传学领域已经产生了不少有代表性的合作和收购案例：
2019年， Celgene in license Triphase 临床前资产，靶向WDR5，交易金额包括 4000万美元首付款和9.4亿美元里程碑付款；
2020年，GSK in license IDEAYA 临床前资产，靶向MAT2A ，交易金额包括 1.2亿美元首付款、股权投资以及额外的里程碑付款；
2020年，阿斯利康与美国RNA表观遗传学药物开发公司Accent Therapeutics达成交易，包括5500万美元首付款和11亿美元里程碑，后者荣膺当年的“FIERCE 15” Biotech Companies；
2021年6月，MorphoSys以17亿美元收购表观遗传学赛道biotech公司Constellation Pharmaceuticals；
2022年 默沙东通过子公司现金收购Imago BioSciences，总交易额约为13.5亿美元。
表观遗传学研究是后基因组时代研究最大趋势之一，在新药转化上厚积薄发，迎来突破。表观遗传学药物研发多年的积累是否到了丰收的时刻？近期接连发生的产业和商业大事件是否预示着表观遗传学是下一条热门赛道？
吴海平博士认为，表观遗传学的突破性风口即将到来，今后数年，在赛道内会看到越来越多这样的并购或合作消息出现，并购节奏将大大加快。
在国内，专注在表观遗传学领域的新药研发公司并不多，赛岚医药是其中之一。公司专注在表观遗传治疗领域，通过利用小分子药物等创新的表观遗传学技术手段，调节和重编程肿瘤及其微环境的基因表达，精准靶向肿瘤依赖的重要基因/机制，实现对肿瘤等重大疾病的治疗。
据吴海平博士介绍，成立两年以来，赛岚医药已打造了十余条针对临床迫切需求的恶性实体瘤和血液瘤的产品管线，并快速推进数个候选治疗药物于近期进入临床试验阶段。主力管线产品为全球首创靶点和机理（First-in-Class，FIC），在国际上均处于领先地位。
图丨赛岚医药CEO吴海平博士
收购Imago背后：专利悬崖催生重磅交易
动脉新医药：您怎么看默沙东收购Imago的举动？
吴海平：作为对产品线长期竞争力和生命周期管理的整体策略，手握重金的跨国药企必然会致力于一方面积极布局和拓宽产品管线，抓住下一个爆款/风口的产品/赛道，另一方面需要找到适合和现有重磅产品联用的产品。这两点Bomedemstat都极具潜力，而且其临床2期治疗骨髓纤维化单药的效果也很出色，验证了成药性、剂量和联用的窗口。
动脉新医药：在您看来，默沙东此次选择下注表观遗传药物赛道的原因有哪些？
吴海平： MNC均长期关注和布局表观遗传治疗领域，原因在于，在解决转移和耐药性血液瘤、实体瘤等临床需求上，表观遗传学存在挖掘重磅的新靶点和新机理的机会；另外，表观遗传疗法经过近些年的发展与验证，开发技术成熟，成药性良好，只要技术论证清楚、方向明确，后线开发风险很小。
更重要的是，表观遗传学疗法在药物联用上必能发挥巨大效用，为默沙东现有产品增加商业价值，免疫激活作为表观遗传学的重要应用场景，不仅在学术界已经得到深入验证发掘，也将成为Keytruda等重磅基干疗法拓展免疫治疗领域不可或缺的部分。
此外一个新趋势，之前很多biotech会围绕1-2款经典的表观遗传学治疗靶点推进管线策略，例如Imago的LSD1，这也是其唯一的产品管线，相关产品针对血液疾病的治疗已经推进至临床Ⅱ期，而今后针对表观遗传学赛道整体的平台化布局，有望囊括更多新一代的靶向治疗机会，近年来很多MNC已开始倾向于收购“资产+平台”的biotech公司。
动脉新医药：为什么PD-1 + LSD1的联合疗法，能起到更好的效果？
吴海平：表观调控不仅需要调控肿瘤细胞，也需要调控免疫细胞，才能发挥更好的疗效。对于PD-1这样的肿瘤免疫疗法，难治肿瘤耐药性的原因在于，T细胞等免疫细胞重要的基因表达受到影响，需要表观遗传学疗法进行精准“重编程”。近年来表观遗传领域重要的热点之一是，发现了调控或靶向LSD1、DNMT1等表观靶点，可以诱导模拟内源病毒应激反应，从而精准激活先天免疫反应，让肿瘤由免疫状态的“冷”肿瘤变成“热”肿瘤，也让联用的PD-1、CAR-T等免疫疗法可以大大增强效果，由于这是一个表观遗传学特有的重要调节机制，将来有望实现巨大应用前景。
目前PD-1疗法在很多“冷”肿瘤类型中，难以应对肿瘤基于免疫抑制机制的耐药性，就好像战士（免疫细胞）面对敌人（肿瘤）时，被催眠、诱惑转变了方向和时机，无法在正确的时间和方向，向敌人发起攻击。而表观遗传治疗的作用在于，在将战士和敌人进行重编程后，不仅让两者在正确的时间相遇，还能保证直面对方，既激活了战士，甚至让肿瘤自己送到战士枪口上。近年来业界的研究，类似LSD1这样甚至具有更有效机理的表观遗传学靶点和机制，还有很多，亟待推进开发，这是前景光明的肿瘤治疗之路。
动脉新医药：默沙东凭借K药，在肿瘤治疗领域一骑绝尘，此次收购Imago，对深耕肿瘤疾病赛道的企业来说，是不是带来了新方向？
吴海平：这项交易有望成为市场对同类产品标的估值的风向标，Bomedemstat作为Imago的唯一资产，已经实现了13.5亿美元，接近人民币100亿元的现金收购，这从市场角度，客观反映了表观赛道创新产品线的价值。
如果能提供“平台+资产”的模式，在后续搭建强大的药物研发平台，借助AI等创新药物发现体系，以及中国当下的研发“科学家红利”时期，源源不断供给优质的候选药物或治疗手段，不仅可以更快更稳更准确抓住随时出现的风口，加大产品组合的收益，还会为新一代领域内的biotech企业和MNC提供极好的研发回报。
我认为，表观遗传学的突破性风口即将到来，今后数年，在这一赛道肯定会看到越来越多的并购或合作消息出现，市场会将此赛道的光明前景和价值体现出来。
表观遗传药物的“内外兼修”
目前，表观遗传药物正在经历三轮迭代，已经有14款表观遗传药物上市，包括今年就有两款新药获批上市。随着表观遗传学和表观遗传组学基础科研的发展与突破，表观遗传调控对于癌症发生机制和靶向治疗的重要性越发明确，在新药研发领域越来越受到重视。
虽然前景光明，但表观遗传治疗领域何时方能出现类似PD-1这样的爆款药物或治疗技术？如何能达到覆盖广泛适应症市场的预期？它在肿瘤或其他重大疾病治疗中究竟发挥着什么样的作用？目前还有哪些问题需要解决？
动脉新医药：表观遗传学是如何在肿瘤治疗中发挥重要作用的？
吴海平：表观遗传学的优势和特色作用机制之一，是对肿瘤细胞和微环境细胞进行重编程，从而调节表观基因组的状态。科学家可以通过表观遗传手段调控肿瘤和微环境不同基因的时空特异表达（modulation），影响下游多种细胞活动和通路。
传统的肿瘤治疗方式包括化疗和靶向疗法，二者的作用机制，是针对性遏制肿瘤细胞自身的恶性增殖特性；近年来兴起的肿瘤免疫疗法，则专攻肿瘤外部微环境的免疫细胞调节。但是，由于肿瘤具有高度异质性，导致无论现有的内防还是外攻疗法，均存在易耐药、易复发和转移，以及应答率较低的弊端，致使病人无法长期获益或未能扩大应用范围。
表观遗传机制不仅可以靶向调控和重塑肿瘤自身基因表达，还可以重编程肿瘤微环境，对于高度异质性的肿瘤可以“内外兼修、双管齐下”，从而发挥抑制作用。所以在未来，表观遗传疗法在治疗难治性恶性肿瘤方面，有望走出独立于传统肿瘤治疗方式和肿瘤免疫疗法的第三条道路。
图|肿瘤表观遗传学、肿瘤免疫与免疫治疗（Trends Cancer. 2020; 6(7): 580–592）
另外，近年来，随着基础科学对众多全新表观靶点、合成致死新机理以及表观遗传免疫调节等取得巨大突破，领域的转化研究也推进到了新一代的药物开发阶段。
另外，与激酶抑制剂靶点和相关通路不同的是，表观遗传调控范围通常是整个基因组和转录组层面的，这些深刻而复杂的调控层次，让肿瘤治疗进入了“深水区”，既提出了困难和挑战，也反映了后基因组时代肿瘤治疗的真正核心的方向，特别需要基础研究的助力，和新一代表观遗传药物的研发去揭开新的一页。表观遗传药物在适应症方面的选择，也从以血液瘤为主，开始向全面开发实体瘤的方向发展。
动脉新医药：我们看到了表观遗传学疗法在药物联用上的潜力，其单药使用是否和联用一样具有发展前景？
吴海平：目前已上市的表观遗传学药物，包括赛岚的自研药物，在合适的适应症患者单独使用的药效和安全性比之靶向药物或免疫药物都不逊色。
生物技术公司开发药物的策略，往往都要先证明单药有效，是否能够真正让患者受益。在这一基础上，我们会看这款药是否能在联用上产生更多疗效和获益。事实证明，新一代表观药物的联用效果非常好，它可以与化疗、靶向药、免疫、激素疗法进行联用，相比单药，联用的应用范围会更广，能解决的问题和临床需求会更多，让临床医生多了更多好工具、好帮手。
下一个风口在哪？
动脉新医药：目前，有哪些专注在表观遗传学的国内创新药企？
吴海平：最近十年，中国科学家在表观遗传学上的研究，是可以与国际比肩甚至超越的。当以“epigenetics”为关键词进行搜索时，仅2021年发表的文献已超2万篇。在技术层面，已在单细胞甚至细胞核水平上，实现了对表观遗传组学及其动态调控的解析。
不过，国内目前专注在这一领域的生物技术企业凤毛麟角，整个赛道目前还处于发展的早期阶段，特别是在创新治疗技术开发上，赛岚医药也是国内少数真正聚焦原创的表观遗传治疗的生物技术公司。
动脉新医药：赛岚在表观遗传学领域有怎样的积累？
吴海平：在团队构成上，我个人具有十余年表观遗传学研究经验，曾在诺华负责多个肿瘤表观遗传学创新疗法的研发并推向临床。公司联合的创始人、首席运营官米沅博士也先后在GNF及诺华任职期间，领导多个突破性重磅新药进入临床乃至上市，是具有20多年经验的中美医药行业资深从业者。我们在诺华合作就推进了多个表观遗传项目进入临床，现在再次联手，相信会有更大斩获。
中国现代表观遗传学研究领域的奠基人之一的徐国良院士也是赛岚医药联合创始人之一。徐院士长期专注于动物生长发育的表观遗传调控研究以及肿瘤等疾病发生机制的探索，在DNA甲基化调控和组蛋白修饰等重要的表观遗传学研究相关领域具有重大国际影响力。徐院士团队占据基础科学研究高地，积极转化前沿成果，是该赛道开发创新治疗方式的关键保证。
学术大拿+产业领军的组合之外，团队还有经验丰富的优秀而人数众多的药物研发人才，覆盖生物、化学、药物、转化、临床等各个方面，多来自跨国药企，均有10-30年药物开发经验且与创始团队合作多年。
动脉新医药：对于国内药企来说，表观遗传药物未来发展还会面临哪些主要挑战？
吴海平：首先，明确的作用机制是后基因组时代药物成功开发的基础，这需要强大的基础科学背书，表观遗传治疗技术也是如此。一旦表观遗传靶点的作用机制研究取得突破性进展，定会加速这一疗法的转化应用。
其次，国内基础科学向产业化转化存在壁垒。虽然重磅研究成果不断，却缺少符合产业标准的转化途径。通过基础科学研究成果、技术水平突破和转化医学知识的三方面积累，表观遗传疗法的转化将水到渠成。
针对这些挑战，赛岚医药搭建了国内独家的EpigenPLUS技术平台。该平台融合了表观基因组学、生物学、药物化学、毒理药理、结构生物学和转化医学等多元化创新药物研发技术，可实现高效、集成、综合性地对表观遗传学新机理、新靶点、新技术进行系统评估和转化，用于创新靶点和候选化合物的快速发现，该平台还可外延，与外部学术界、医学界、产业界对接合作，今后有望进一步发展成为前沿的技术平台载体。
图| 赛岚医药EpigenPLUS平台简介
动脉新医药：除了治疗肿瘤疾病，表观遗传学还可以在哪些方向上进行转化？
吴海平：表观遗传学在癌症治疗中获得的成功，推动了其在癌症以外的其他疾病中的研究。例如，表观遗传因子对慢性非细菌性骨髓炎、银屑病和系统性红斑狼疮的免疫调节机制，现在已逐渐清晰，像BRD家族抑制剂和赖氨酸去甲基化酶家族抑制剂在免疫性疾病中的研究也取得了很好的结果。
同时，很多学术研究已经指向表观遗传学与小核酸药物、细胞与基因治疗、PROTAC、PDC、核药等新治疗范式的技术联合，赛岚也在进行相关的研究，并希望在未来能够促成合作。
除此之外，表观遗传疗法对于延长生存质量的年龄相关疾病，包括长寿、神经系统疾病、和再生医学均有极大应用前景，也有望与诊断技术、表观基因组学大数据、AI、中医药新应用、新一代纳米机器人、表观遗传相关合成生物学等领域，形成前沿交叉学科。
动脉新医药：表观遗传学的下一个突破口会在何处？
吴海平：表观遗传学会在合成致死疗法上有更大发展前景。通过表观遗传学依赖的合成致死，可以快速拓展P53、PTEN、BRCA等肿瘤抑制基因患者的治疗市场。原因在于，合成致死治疗肿瘤疾病，表观遗传药物不仅仅以癌症中紊乱的表观遗传因子为特异性靶点，还将通过第二个突变的生物标记物，筛选出对该表观靶点高度敏感的癌症亚型，使其成为肿瘤最脆弱的阿喀琉斯之踵，一击毙命。
此外很多公司都在聚焦合成致死领域，这是代表未来肿瘤治疗市场前景的领域，将为表观遗传学的应用提供用武之地，表观遗传调控依赖的合成致死，已有学术界大量深入的研究，且通过EZH2等药物上市和临床实践得到很好的检验，药效和安全性都很出色。
最后，从大趋势看，表观遗传学是后基因组时代最具前景的研究和治疗的方向，是生命天书的精彩深入的注释和应用。表观遗传学在2018年，已获号称诺奖风向标的拉斯克医学奖，很有希望在将来进一步得到诺奖荣耀。这一赛道理论研究积累深厚，药物研发已经开始成熟，创新靶向和技术方兴未艾。表观遗传学现在正处于快速发展的最好时机，应该予以把握。
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