近期，世界杯逐渐白热化，各支强队风格迥异、特色鲜明，在绿茵场上各展所长，力求以独到的技术或优势从晋级区中突围。而在大洋彼岸，第64届美国血液学协会（ASH）年会同期在线上与线下盛大开幕，各家布局血液学疾病领域的跨国药企、创新生物技术公司也再次“同场竞技”、“多翼齐飞”，只不过在这个赛场上，大家想拼命击败的是“血液疾病”这一强大的对手。4天内，数千篇科学摘要将悉数发表，向与会的全球知名血液病学、肿瘤学专家展示最新的研究成果。
近两年，从全球来看，针对血液肿瘤的疗法革新突飞猛进。自体CAR-T技术逐渐成熟，通用型CAR-T引发关注，CAR-NK作为新一代细胞疗法，在治疗血液瘤和实体瘤上，被赋予众望，双抗、PROTAC等创新疗法也有企业正积极探索。
国内，治疗血液肿瘤走在最前端的依然是CAR-T疗法。虽仍暂时面临价格昂贵的挑战，但研发端的好消息依旧层出不穷。传奇生物与强生合作的CAR-T疗法Carvykti在今年年初成功出海；紧随其后的亘喜生物、科济药业等明星CAR-T企业，正在积极着眼于差异化布局，加速研发步伐。从Carvykti目前在海外不错的销量来看，只要产品效果本身过硬，还是具有可观的商业化前景。
动脉新医药持续关注血液肿瘤赛道，借助本次ASH年会热点，让我们直击会上展现出的诸多亮点与最新趋势：
焦点：多发性骨髓瘤的差异化竞争，一线治疗成新趋势
在血液肿瘤中，多发性骨髓瘤（MM）是备受关注的焦点之一。此次ASH年会上涌现了针对这一疾病领域的诸多最新研究成果。据不完全统计，今年年会针对MM的研究报告多达40余篇，适应症覆盖复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)，以及新确诊多发性骨髓瘤(NDMM)。CAR-T、单抗、双抗、蛋白降解剂、CAR-NK和各种联合疗法竞相登场。
治疗MM，BCMA靶点是绕不开的话题。今年ASH年会上，各疗法赛道中的代表性企业都拿出了最新成果，广受关注。值得注意的一个趋势是，当很多靶向BCMA靶点的疗法依旧将适应症聚焦在RRMM时，嗅觉敏锐的企业在NDMM（一线治疗）的布局上已取得突破。其中，打头阵的便是亘喜生物的FasTCAR-T GC012F。
GC012F是一款BCMA/CD19双靶点自体CAR-T产品。根据亘喜披露的最新临床数据，16位符合移植条件的NDMM患者已接受GC012F给药，所有患者均具有多重高危特征。
值得一提的是，相较于此前ASH预告时截至7月的数据，此次亘喜生物以口头报告形式，进一步披露了截至10月14日的最新随访数据。16名可评估患者的中位随访时间为8个月（范围：1.3-15.4个月），疗效方面，ORR高达100%，sCR为87.5%（14/16），所有剂量组中100%的可评估患者均达到MRD阴性；根据此前Munshi NC团队在 Blood Advances1 上发表的一项大型荟萃分析证明，MRD阴性已成为能提示更好的生存结果的指标。
此外，100%的患者体内观察到CAR-T细胞的强劲扩增，持久性优异，也预示着更深入持久的效果。另外值得注意的是，GC012F的安全表现再次实现突破。作为对比，此前EHA上公布的GC012F治疗RRMM的数据显示，93%的患者出现0-2级CRS，3级以上CRS的比例仅为7%，相较于同类疗法已具备优势；而此次治疗NDMM的数据更为惊艳——75%的患者没有出现任何级别的CRS，仅25%的患者出现1-2级CRS，也未观察到任何级别ICANS或其他任何神经毒性。这打破了行业对于CAR-T“疗效强但安全性不高”的固有认知，实现了疗效与安全性的兼顾，将再一次提升CAR-T疗法的可及性。
以上数据从多角度验证了GC012F优异的临床治疗潜力与可靠的安全性，极大程度降低病症的复发率，也明确了其不断加深的应答响应，有望让患者达到根本性获益。相较于其他CAR-T疗法，GC012F的不良事件发生率极低，副作用很小，这让业内看到了自体CAR-T疗法成为MM一线疗法的希望，有望打破目前CAR-T疗法只能治疗后线血液肿瘤的格局。
事实上，作为一款有硬实力的产品，GC012F此前已在治疗RRMM和B-NHL的临床试验中，同样取得了亮眼的初步临床数据，并在2022年的EHA、ASCO等学术大会上进行了报道。
动脉新医药注意到，双抗药物也是本次ASH年会的焦点之一。针对血液肿瘤，罗氏、强生、艾伯维和辉瑞都公布了旗下双抗产品的最新临床数据，其中强生刚刚获批的Teclistamab，同样剑指MM赛道。
在仅获批一个月后，Teclistamab的多项临床数据继续在ASH年会上公布，包括上市研究的相关分析（MajesTEC‑1，Abstract 97）和新确诊患者的研究进展（Abstract 3242，4558）等。其积极的临床结果，扛起了双抗药物治疗RRMM的大旗。而辉瑞、再生元和BMS也有BCMA/CD3双抗药物的临床数据披露，临床进展最快的辉瑞，有望继强生之后，在这一赛道突出重围。
相较于CAR-T疗法，双抗药物治疗RRMM仍需进一步探索和突破。在价格上，强生Teclistamab临床9到10个月疗程的总定价在35.5万-39.5万美元，与BMS Abcema 41万美元或传奇生物Carvykti 46.5万美元的定价不相上下，并未在价格上占据太大优势。
在疗效上，双抗同样还有提升空间。动脉新医药摘取了双抗与CAR-T产品的最新临床数据进行了简单对比，就目前进展来看，CAR-T临床效果要明显好于双抗产品；当然，后者也为患者带来了更多的治疗选择，比如在给药便利性方面具有优势。
数据来源：各企业官网、凯莱英药闻
CAR-T疗法的破局之道
从本次ASH年会，动脉新医药观察到，CAR-T疗法越来越成为治疗MM的重中之重。
今年年会上，关于CAR-T疗法的报告有27项之多，针对BCMA靶点的CAR-T疗法临床报告有8项，均用于治疗MM。
其中，大部分中国Biotech的研发管线为自体CAR-T，除亘喜生物的GC012F外，传奇生物、科济药业等都带着各自产品的新数据悉数亮相；Cellectis、Allogene Therapeutics在内的海外企业，则专注于通用型CAR-T。
CAR-T疗法前景广阔，却仍然存在很多瓶颈。成本之高无需多说，国内外都维持着上百万一针的价格，国内产品的支付之路走得并不顺畅。
不过，其最主要的问题还是在制备周期上。CAR-T疗法需要患者等待至少4周才能制备完成，在制备期间，患者需要接受桥接治疗，增加了医学风险，导致病人即使最后接受了CAR-T治疗，预后效果也并不理想，甚至疾病进展迅速，影响CAR-T疗效。
这一结果，与病人细胞质量不高密切相关。目前上市的CAR-T产品，本就针对经过多次治疗的后线患者，再加上CAR-T细胞制备期间，接受化疗桥接的病人基线状况本身就很差，导致能从体内筛选的T细胞数量少，且质量差。无论怎样，这都是一个亟需解决的现实性问题。
针对这些问题，在ASH年会上，我们看到了各家企业的解决办法，有的在靶点上下功夫，有的钻研通用型CAR-T疗法，还有的在不断迭代相关技术平台。
在靶点上，双靶点正在成为CAR-T疗法的破局策略之一。除亘喜的GC012F为BCMA/CD19双靶点疗法外，合源生物、优卡迪生物和武汉思安均在双靶点上进行了创新。
在通用型CAR-T产品中，基因编辑巨头CRISPR Therapeutics、最早做通用型CAR-T的公司Allogene纷纷亮相，国内则有北恒生物与邦耀生物进行了临床1期的报告。
除了设计更复杂的双靶点CAR-T，亘喜生物还从工艺技术角度切入，自主研发了开创性的FasTCAR次日生产技术平台。
GC012F就是基于FasTCAR平台打造的核心候选产品。传统CAR-T细胞制备，需历经T细胞激活、转染和体外扩增等步骤，FasTCAR平台却有别于此，能同时激活和转导处于静息状态的T细胞，且转导后T细胞具有更好的扩增和肿瘤细胞清除活性，在免去了体外扩增步骤后，次日即可生产完毕。
临床前研究显示，通过FasTCAR技术平台生产的CAR-T细胞，表型更年轻、耗竭程度更低，并且扩增能力、持久性、骨髓迁移能力以及肿瘤细胞清除活性均得到增强。凭借“次日完成生产”优势，FasTCAR平台技术不仅能大幅提高细胞生产效率，强化T细胞健康度，以更快速度提供给患者，降低医学风险；还能显著降低生产成本，减轻患者的经济负担。
中国Biotech企业扎根国际舞台
今年，入围ASH年会的中国Biotech报告数量已高达362篇，其中，有35篇研究入围口头部分，327篇研究入围海报部分。中国药企突飞猛进，在国际学术舞台上的声量也在逐渐增大。
中国生物医药产业进入发展黄金期以来，国内Biotech企业一直积极参与国际临床学术大会。尤其是2017年，传奇生物在ASCO大会上凭借Cilta-cel突出的临床结果脱颖而出后，业界也期待更多扎实的中国创新药企亮相世界。
过去几年，亘喜生物不仅埋头做创新，也一直致力于向国际舞台展现自己的临床成果。自2020年在AACR大会发表其通用型CAR-T产品GC027的临床进展后，亘喜生物每年都会在ASCO、EHA、ASH以及AACR这样的国际性临床学术大会上披露最新数据，且多次进行口头报告。
也正因此，亘喜生物赢得了国内外媒体的关注。比如近期，亘喜就连获殊荣，不但在国内斩获了中国医药工业信息中心颁发的【2022生物医药创新金芽奖】，该奖项评价其研发管线含金量高，技术平台潜力巨大；更在海外凭借FasTCAR技术平台荣膺Fierce Life Sciences年度创新奖之“生物技术创新奖”（Biotech Innovation）。与亘喜生物一同入围的企业，均在各自领域有着突出成果，包括酶促DNA合成领域的领导者DNA Script，专门利用芯片技术为用户提供血液检测服务的Genalyte，以及由Flagship Pioneering投资成立，致力于通过自然代码对人体细胞进行编程，为患者提供靶向、有效和可调药物的Senda Biosciences，全都是有望对制药工业领域带来潜在重要影响的新锐。
作为一家深耕中国、具有国际化视野的Biotech，亘喜生物已树立起全球化的企业形象，持续稳健推进在中美两地集早期研究、临床开发和生产工艺于一体的深度布局。
今年第一季度，亘喜生物的美国创新研发中心在加州圣迭戈市正式启用，作为其全球化战略的关键部分，该中心将增强其内部药物发现、临床前研究和转化能力。在产品研发端，公司同类首创的供者来源异基因CAR-T疗法GC007g已在国内进入II期注册性临床阶段；GC012F针对3种不同适应症的临床进程也“三箭齐发”，并启动了RRMM适应症在中美两地的IND双报，目前CDE官网显示已处于受理状态。
随着创新能力的不断迭代，创新成果的逐渐出炉，亘喜引领下一代细胞疗法的变革之路，值得期待。
参考资料：
1. A large meta-analysis establishes the role of MRD negativity in long-term survival outcomes in patients with multiple myeloma | Blood Advances | American Society of Hematology (ashpublications.org)
渝公网安备 50011202502165号
