提供支持对小核酸药物而言，稳定性与递送问题一直是困扰其发展的瓶颈。
如今，通过化学修饰，小核酸药物具备了较高的稳定性，通过GalNAc等偶联技术，实现了其高效的肝靶向递送。但肝外靶向递送至今仍是等待破解的难题，随着这一问题的解决以及适应症的拓展，小核酸药物赛道将迎来真正的爆发。
目前，海外众多公司聚焦开发非肝靶向递送技术。迦进生物作为国内新近成立的Biotech，在这一领域一枝独秀。迦进生物是国内首批从事小核酸偶联药物研发的公司，专注于以偶联方式实现小核酸的肝外递送，公司将以罕见病、肿瘤、中枢神经系统疾病等为首要布局方向，实现平台技术的创新。近日，动脉新医药与迦进生物创始人兼CEO吴昊聊了聊其公司的发展现状。
迦进生物医药（上海）有限公司创始人兼CEO 吴昊
本科毕业于清华大学，博士毕业于田纳西大学药学院，先后就职于NGM、诺和诺德、药明生物、Deerfield、通和毓承，在药物研发及产业化方面经验丰富。
从ADC到AOC，探索具备差异化的迦进生物
“IP、创新想法和志同道合的团队，是创立一家Biotech公司的核心。”这是吴昊在过往工作经历中形成的深刻见解。迦进生物的成立，便是这一想法下诞生的成果。
2013年，在田纳西大学药剂学专业博士毕业后，吴昊经历了五年多的新药研发历程。他先加入了美国生物医药企业NGM Biopharmaceuticals从事药物研发工作。当时，这是一家只有30人的小型Biotech，却在药物研发上具备独有的创新性，成为了第一家找到了GDF15受体和GLP-1受体的公司，并开发了代谢疾病、肿瘤以及眼病等多条产品管线。工作期间，吴昊深受NGM创新氛围的影响，对新药研发形成了认知：“Biotech公司一定要做原创性或者差异化相对较大的技术创新，才有可能实现突破。”离开NGM后，吴昊加入了诺和诺德中国创新中心，继续从事药物发现工作。
积累了超过5年的新药研发经验后，吴昊在2016年加入药明生物，负责 ADC药物的冻干制剂开发。当时的ADC赛道在国内刚刚起步，这对于擅长做单抗药物的药明生物来说，是机遇更是挑战。ADC由于稳定性较差，不适合做成注射剂，需要建立冻干技术平台。吴昊作为公司内部少有的药剂学博士之一，凭借田纳西大学在冻干工艺培训体系上的先进性，成为了药明生物ADC药物冻干制剂开发项目的负责人。
正是在药明生物，吴昊萌生了创业的想法。但他意识到，自己一直身处成熟的制药体系中，虽然在药物研发上积累了深厚功力，却没有从0到1打造一家公司的经验。因此，他决定去投资机构工作，希望会对后续创业有所助益。
离开药明生物，吴昊先后加入了著名投资机构Deerfield Management和通和毓承。在Deerfield，他们通过与美国各大高校成立合资公司，进行了诸多项目的创建与孵化，吴昊在这里见证了很多科研成果的转化，也见识到了创业的灵活性。他曾经手过一个项目，在项目团队还没有全职工作人员的情况下，依然完成了公司的注册，以及产品的早期概念验证和IP申请。“那段经历让我明白，Biotech公司的核心就是创新性的idea和IP。”吴昊回忆道。
除了进行创业经验的积累，吴昊最希望在技术上有所创新。在药明生物开荒冻干制剂技术平台期间，他一直在思考一个问题，抗体除了能够递送毒素，还能递送什么？彼时，小核酸药物在国内医药行业中崛起并逐渐火热，但是又在递送技术的创新层面存在困境，始终无法实现非肝靶向递送的突破，这与吴昊的想法不谋而合，他决定，看看是否有机会通过抗体偶联（AOC）来实现小核酸药物的非肝靶向递送。
事实证明，AOC药物是个具有前景的蓝海市场。目前，全球在研抗体核酸偶联药物的公司主要有四家：Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallc，以及Denali，其中，Avidity的产品AOC1001已经获批进入临床。在国内，这一技术的开发还是空白，基于在ADC开发上积累的经验和技术上的know-how，吴昊希望可以和团队在这一领域大展拳脚。
2022年初，吴昊集结了志同道合的伙伴，包括清华大学和田纳西大学的校友，曾经在药明生物的同事，共同成立了迦进生物。他们希望以抗体为切入点，以偶联方式实现小核酸的肝外递送，从罕见病做起，为患者带来更多治疗选择与机会。
定点偶联结合点击化学，打造非肝靶向递送技术平台
相较已经相对成熟的毒素递送技术，抗体核酸偶联技术更加复杂，在设计与工艺开发上遇到的挑战更多。
药物的设计思路以及概念验证，是迦进生物最初成立的几个月中，遇到的最大挑战。
吴昊介绍，AOC药物的研发主要有三大难点。在分子设计上，AOC具有分子量大、亲水、带有负电荷等特性，会影响血浆半衰期、抗体与抗原的结合，不利于分子的成药以及稳定性；在工艺合成上，国内CRO公司没有做过类似的项目，很难进行工艺的摸索，很多原材料也必须从国外进口，加大了药物的工艺开发难度；在概念验证上，罕见病的动物模型并不常见，人与动物突变的基因有可能会不同，这导致在进行药效学评估时，仍然需要企业自己开辟出一条路。
虽然AOC药物研发会遇到诸多阻力，迦进生物并未退却，反而走出了差异化道路。
在递送方面，迦进生物聚焦非肝靶向递送，专注于肌肉、神经系统方面的罕见病。在搭建抗体核酸偶联技术平台方面，迦进生物将ADC药物设计使用到的定点偶联运用其中，并结合了点击化学技术。这与其对标企业Avidity的随机偶联不同，定点偶联将帮助获得纯度更高、收率更高、亲和力更强、起效更快和药效更好的AOC分子。围绕小核酸药物本身，迦进生物搭建了独有的设计筛选与脱靶评估平台。两个平台的相互配合，能保证迦进生物在原材料端与其他企业的差异性。
这些差异化，与迦进生物“follow the technology”的底层逻辑相辅相成。吴昊始终认为，迦进生物需要在技术上不断进行自我纠正与革新，灵活选择更合适的路径。“我们目前做的分子，其实和最初给投资人展示的分子已经产生了差别，但是这种差别是基于已有数据的科学讨论，所以我们也得到了投资人的很多支持。”而这样的差别，同样体现在Avidity身上，其在连接子与payload的设计上，也发生过很大变化。在吴昊看来，迦进生物“大胆尝试，小心试错”的创业理念，将为公司的创新带来驱动力。
在技术平台的加持下，迦进生物以肌肉罕见病为起点，进行了产品管线的开发。其核心管线CGB1001，适应症为1型肌强直性营养不良（DM1）。目前，国内已经报道了上千例DM1病例，但不论国内还是海外，都无药可医。CGB1001已经在临床前动物实验中取得了积极的数据，将在2023年推进至PCC阶段，并快速启动IND申报。
未来：发力多肽偶联技术，吸纳更多人才加入
迦进生物并不是一家局限于抗体偶联核酸药物研发的企业，吴昊告诉动脉新医药，他们已经开始布局多肽偶联技术平台的搭建和产品管线的开发。
相比抗体递送，多肽分子量小，技术门槛同样要求很高。之所以布局多肽偶联技术，吴昊认为，在不同的适应症上，抗体和多肽将各具优势，比如，对于需要穿越血脑屏障的脑部疾病来说，多肽分子会更加合适。迦进生物希望建立多样化的载体平台，满足不同的适应症和递送需求。
目前，迦进生物与上海药物所以及复旦大学建立了合作关系，进行环肽分子设计和基于计算机模拟设计，已经取得了一些良好数据，后续还将进行优化工作。而迦进生物的多肽相关管线已准备就绪，率先指向杜氏肌营养不良（DMD），现在已处于临床前阶段。
对于未来规划，吴昊希望能够将CGB1001尽快推进至IND阶段，让迦进生物从一家临床前Biotech过渡至临床阶段Biotech。从长期来看，迦进生物将继续扩充和巩固XOC技术平台，进行抗体和多肽载体的多样化布局，同时，通过基因编辑等技术实现payload平台的创新。在此基础上，迦进生物将跳出肌肉相关适应症，进行CNS、肿瘤等更多疾病领域的广泛布局。
除了技术和管线上的规划，人才对公司至关重要。吴昊很期待优秀人才的加入：“我们更看重一个人的学习和思考能力，也相信通过公司的内部培训，会让大家都有所成长，希望有更多小伙伴来和我们一起做有意义的事。”
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