用水稻产出“黄金救命药”，武大教授创业16年闯关IPO

吸金强劲的合成生物学赛道又将迎来一家公司上市，近日，禾元生物在上海证券交易所递交招股书，闯关科创板IPO。

成立于2006年的禾元生物是一家专门从事植物源重组蛋白表达技术研究与产品开发的企业，此次计划募资35.02亿元，募集资金将用于植物源重组人血清白蛋白产业化基地建设项目、新药研发项目等。

3个月前，禾元生物刚刚完成5.56亿元Pre-IPO轮融资，创业板上市公司贝达药业股份有限公司及其关联方领投。根据公开信息，此前禾元生物还完成过多轮股权融资及定向增发，重要股东包括光谷人才基金、倚锋资本等。

国内人血清白蛋白长期供不应求，60%以上需要进口，且临床上应用的人血清白蛋白仍主要来自于人体血液提取，存在污染风险。新冠疫情下血库告急，更加让人们意识到国内人血清白蛋白的短缺状况，寻找血液替代品迫在眉睫。

禾元生物的植物源重组人血清白蛋白注射液是目前全球唯一一个应用植物表达体系，将重组人血清白蛋白做到药用注射级的产品，可以填补重组人血清白蛋白的空白，其自主研发的植物源重组人血清白蛋白注射液（OsrHSA）已完成中美IND双报，在肝硬化腹水低白蛋白血症受试者中进行II期临床试验。

禾元生物拥有毋庸置疑的创新属性，尽管公司目前仍处于亏损状态，一旦重组人血清白蛋白注射液的技术路线得到商业化验证，价值和成长空间将相当可观。

禾元生物应用植物表达体系进行重组人血清白蛋白研发的路线，与创始人兼董事长杨代常的农业背景密切相关。杨代常毕业于武汉大学，是中国著名遗传学家和水稻生物学家、杂交水稻研究先驱朱英国院士的首位硕士生和博士生。

1997年至2005年间，杨代常相继在国际水稻研究所遗传育种系、美国Ventria Bioscience公司负责项目科研。2005年，杨代常回到武汉大学，在生命科学学院遗传学系任教授，隔年发起设立禾元生物，将研究成果向产业应用推进。

杨代常在几年前接受《医药经济报》采访时称，水稻胚乳细胞具有完整的真核细胞蛋白质加工体系，重组蛋白质的翻译、折叠和修饰都与哺乳细胞十分相近，同时，选择水稻胚乳细胞作为生物反应器是基于人体对大米蛋白质有较高耐受性的假设。

但由于纯化水平及研究方向遭质疑，公司早期曾在做辅料还是做注射间摇摆，不过最后还是决定通过辅料产品获取营收的同时，瞄准难度更大的药用注射级别。

为寻求更多融资支持研发，2015年，禾元生物曾在新三板挂牌，随后在2018年摘牌。在这几年间，公司取得重要进展：2017年，禾元生物拿到了全球首个植物源重组人血清白蛋白注射液临床批件。

但2020年起，禾元生物陷入和杨代常的老东家Ventria Bioscience的专利之争。Ventria Bioscience通过改造水稻的基因实现在水稻胚乳细胞中表达重组人血清白蛋白，试剂产品已经进入工业用市场。Ventria Bioscience认为禾元生物技术路线相似，可能是其起诉的主要原因。

历经两年，美国国际贸易委员会（ITC）在去年9月作出337调查终裁，禾元生物的植物源重组人血清白蛋白产品中的聚合体含量高于2%的重组人血清白蛋白产品，不涉及侵权。公司对植物源重组人血清白蛋白产品进行了技术标准优化，确认其产品的聚合体含量不低于2%，以恢复产品的境外销售。

一直以来，禾元生物都将目光放眼国际市场，除2022年1-6月的境外收入受337调查导致收入低于境内营收，此前的2019年、2020年与2021年，公司境外营收分别占比77.63%、65.51%和62.23%。

禾元生物的在研管线也具有覆盖海外市场的野心，3个已经进入临床试验阶段的药品中，HY1001植物源重组人血清白蛋白注射液（OsrHSA）为中美双报产品，HY1003植物源重组人α-1抗胰蛋白酶也获得美国FDA孤儿药资格认定，正在美国开展I期临床试验。

16年的创业历程堪称漫长曲折，如今，禾元生物带着阶段性成果再次站在上市的门口。

禾元生物植物源重组人血清白蛋白注射液（图源：公司官网）

人血清白蛋白（HSA），临床上广泛应用于各种病因导致的低白蛋白血症和因低白蛋白血症引起的并发症如肝硬化腹水，紧急情况下代替全血或血浆治疗休克或创伤等，被称为“黄金救命药”。此外在疫情中，临床往往缺乏特异性抗病毒药物，人血清白蛋白等血制品由于具有抗菌抗炎、免疫防御、调节体温等多种功能，是应急治疗的重要选择方式。

迄今为止，临床上应用的人血清白蛋白还是来自于血液提取，然而人类血液中可能存在慢性乙肝、艾滋病等传染性疾病因子，且即使经过纯化工艺也难以保证病毒不会带入产品中；另一方面，血液供应也有限，特别是近年来生物医药快速发展，人血清白蛋白作为工业原辅料的需求量越来越大，短缺现象更加严重。

近40年来，全球多个制药企业和研发机构尝试通过基因工程技术开发重组人血清白蛋白用于临床，目前已开发了原核表达系统、酵母表达系统、转基因动物表达系统、转基因植物表达系统等方法生产人血清白蛋白，但一直没有获得突破性进展。

2008年，日本三菱田边制药株式会社的重组人血清白蛋白Medway作为注射剂上市，后由于被发现试验数据涉嫌篡改被勒令停产。英国诺维信生物医药公司的重组人血清白蛋白作为药用辅料保护剂，应用于美国Merck公司的麻风腮三联疫苗，但辅料级别的纯度和注射级别的纯度有相当大的差距，纯度不达标将对人体免疫系统造成致命伤害。

白蛋白具有广泛的结合能力，重组人白蛋白不仅要去除发酵液中的有关杂质，还要去除白蛋白结合和聚合的杂质，但如果依靠持续纯化，重组人白蛋白的成本又难以控制。因此，重组人血清白蛋白注射液一直受限于规模化生产技术和质量控制技术。

作为人口大国，我国人血清白蛋白市场一直处于供不应求的状态，人血白蛋白连续多年都是医院销售最大单品，据统计，中国临床上每年对人血清白蛋白的需求量在700吨以上，60%以上依赖进口。2022年前三季度数据显示，中国人血白蛋白批签发总量为3037批，其中进口人血白蛋白批签发总量为1878批，占比为62%。

国产替代、工业化生产迫在眉睫，国内重组人血白蛋白进入临床试验阶段的公司却寥寥无几，只有华北制药的辅料级重组人血白蛋白已获临床批件，通化安睿特生物的注射用重组人白蛋白已经进入II期临床阶段。除此之外就是禾元生物， 其自主研发的植物源重组人血清白蛋白（OsrHSA），是全球首创的由植物生物反应器表达生产的人血清白蛋白，OsrHSA注射液已完成中美双报，开展在肝硬化腹水低白蛋白血症受试者中的II期临床试验。

根据公司招股书，禾元生物拥有全球领先的植物生物反应器技术平台，建立了具有自主知识产权的水稻胚乳细胞生物反应器高效重组蛋白表达平台（OryzHiExp）和重组蛋白纯化技术平台（OryzPur）。

在国内，禾元生物尚无同体系的竞争对手，包括华北制药和通化安睿特生物在内的大部分重组人血清白蛋白生产使用酵母体系。

相比之下，禾元生物以水稻为基础的转基因植物表达系统在产能、规模化和安全性等方面更具优势：将发酵工艺改为由农业生产方式来完成，提纯更加工艺简单，其生产成本相比细菌和动物系统显著降低，例如采用酵母系统要实现吨级的产量，需要投资4.3亿元，而水稻表达平台只需千万元级别，比酵母系统减少固定投资21-29倍；植物种子生产出的医药蛋白质产品没有病原菌的污染，安全性更高。

尽管市场广阔、需求巨大，但全球范围内重组人血清白蛋白注射液尚未有上市药品在售，即技术路线尚未得到商业化验证。

禾元生物也一直处于亏损状态，2019年度、2020年度、2021年度和2022年上半年，禾元生物的营业收入分别为1025.00万元、2156.59万元、2551.81万元和604.96万元，净亏损分别为4993.57万元、5335.16万元、1.34亿元和-5829.87万元，扣非后净亏损分别为5485.49万元、6249.75万元、130亿元和6023.26万元。

这是由于大量资金被用于产品管线的临床前研究、临床研究等研发工作，招股书显示，2019年度、2020年度、2021年度和2022年上半年，禾元生物的研发费用分别3480.16万元、4505.19万元、7521.02万元和4796.20万元。

公司主要营收来自于销售生命科学原辅料，主要产品为重组人血清白蛋白和蛋白酶K。生物制药产品则暂无商业化落地，在研产品有7个，其中有3个药品已经进入临床试验阶段，4个药品处于临床前研发阶段。

招股书表明，公司进展最快的产品HY1001植物源重组人血清白蛋白注射液（OsrHSA）预计在2025年获批上市。II期研究结果表明OsrHSA注射液的疗效达到了与阳性对照药人血清白蛋白（pHSA）对比的非劣效研究终点，在受试者中显示出良好的安全性、耐受性和治疗效果。在与国家药品监督管理局药品审核中心（CDE）就“药物Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前会议”上，CDE根据对OsrHSA II期临床研究数据的审阅，同意开展III期临床研究并对研究方案设计提出了指导性意见。

但是重组人血清白蛋白注射液由II期临床到获批上市仍存在较多不确定性，进入产业化阶段至少还需要3-5年甚至更长时间。上市后的接受度也将是一大挑战，禾元生物招股书特别指出，由于医生用药习惯以及患者认知等原因，植物源重组人血清白蛋白存在可能无法获得医生和患者认可，导致商业化销售不及预期的风险。

禾元生物称，目前公司可以实现1公斤稻米产出约10克血清白蛋白的世界最高产量水平。如果重组人血清白蛋白注射液成功上市，必定是生物制药领域的重磅产品。在没有参照对标的领域前行并不容易，但最先完成商业化验证的公司更可能最大兑现价值，禾元生物的发展值得持续关注。