专访北京大学王初教授：化学蛋白质组学技术将推动小分子药物发现

纵观医学健康发展的历程，多学科融合一直都是技术创新的源泉，许多诺贝尔奖得主的“简历”就是最好的例证。

2022年10月，诺贝尔奖委员会决定将诺贝尔化学奖颁发给美国化学家Carolyn R. Bertozzi，丹麦化学家Morten Meldal和美国化学家Karl Barry Sharpless，以表彰他们“为点击化学和生物正交化学的发展”做出了突出贡献。

三位科学家综合了生物学和化学的相关知识，创造出了能够快速、便捷、准确研究功能分子反应的方法，因而获得了诺奖。事实上，该交叉融合的前沿技术已在众多领域得到了应用，包括药物研究中的化学蛋白质组学。

化学蛋白质组学是一门非常“年轻”的学科，在21世纪初才得到认定并迎来发展，而我国化学蛋白质组学研究在十年前才渐渐起步。

这还得从一个学生物的年轻人说起。2001年，王初一边做着本科毕业设计，一边为出国继续深造而忙碌着。那时的他绝对没有料到，十几年后，他将在这片土地上独立开展一门新的学科研究。

2001年，王初刚从中国科学技术大学生物学系毕业便前往美国深造，加入了美国华盛顿大学David Baker教授（于2006年当选美国科学院院士）的实验室。David Baker教授对学科交叉研究饱含热情，并非常重视对学生学科交叉思维以及能力的培养。在王初加入时，实验室正在研究如何通过计算机来对蛋白质的结构、功能进行预测设计。

在当时这是一个非常超前的想法，很少会有生物学家愿意去进行这样的尝试。毕竟不靠任何化学试剂，就通过一块电子显示屏来分析蛋白质，怎么看都像是天方夜谭。但王初对此很感兴趣，博士学习期间，在David Baker教授指导下他小有成就，并掌握了扎实的计算机生物分析能力。

2007年，王初从David Baker教授的实验室博士毕业后便开始寻找新的研究方向。此时，美国Scripps 研究所Benjamin Cravatt教授（于2014年当选美国科学院院士）的实验室正在招募研究人员。王初得到消息后毛遂自荐，凭借其计算机、化学以及生物学的综合背景，顺利进入到了Benjamin Cravatt教授的课题组开展博士后研究工作。

在和Benjamin Cravatt教授共事时，王初感觉到自己正在进行一个非常前沿的学科研究。这一研究以蛋白质组学研究为基础，但又比它更深一层——研究人员将化学探针和蛋白质组学技术相结合，在研究蛋白质类型的同时更关注蛋白质的活性状态、结构以及配体结合能力，也就是我们现在所说的化学蛋白质组学研究。

2013年底，王初教授回到北京大学，受聘于化学与分子工程学院化学生物学系，着手建立化学蛋白质组学研究实验室，填补了国内在这一领域的学术空白。

▲ 王初教授和他的实验室

北大为他提供了研究的经费、场所，以及高分辨蛋白质质谱仪等一系列研究开展所必需的高尖端仪器。同时，王初教授还受聘于“北大-清华生命科学联合中心”和“合成功能生物分子中心”，这些中心为他的课题组在前沿交叉生命科学领域开展研究提供了更多具有融合学科背景的优秀人才和丰富的学科资源。

在王初教授的努力以及各界帮助下，北京大学第一个化学蛋白质组学研究课题组逐渐迈入正轨。

化学蛋白质组学是化学生物学的分支学科，主要是利用化学探针在组学水平进行蛋白质功能探索，包括蛋白质的活性、底物结合和配体可及性等。用王初教授的话来讲：“生命体内的每个蛋白质都像是一把剑，传统蛋白质组学关注剑的种类和数量，而化学蛋白质组学则更关注这些剑能够做什么以及如何让利刃出鞘。”

因此，从化学药物开发的角度来看，化学蛋白质组学是一门非常“实用”的学科技术。

人类应用小分子药物治疗疾病已有数百年的历史，许多小分子化合物与蛋白质分子之间的相互作用已被检测发现，通过对蛋白质功能的调控，从而达到治疗疾病的目的。然而，目前FDA批准的药物所针对的靶点仅有约800个，存在大量已知疾病相关靶点“无药可及”。同时，绝大多数蛋白质的功能与疾病的关系也仍需进一步挖掘。

因此为更多的靶点蛋白质寻找相应的配体（即药物先导化合物），并进一步开发相应的药物分子从而干预蛋白质功能，实现疾病预防与治疗，是药物研发领域的头等大事。

从大规模小分子库出发，通过各种不同的筛选技术平台，针对感兴趣蛋白质靶点进行先导化合物发现，是目前“first-in-class”类药物研发的主要策略之一。但目前大多数的药物筛选技术都是以纯蛋白作为实验体系。

靶点蛋白质在表达纯化过程中会遇到很多问题，比如表达体系不好选择，纯度难以提高，结构和活性难以保持等，这些挑战对于膜蛋白相关靶点尤其突出。因此，第一步靶标蛋白的纯化和制备经常成为了药物发现的“卡脖子”环节。

化学蛋白质组学技术的问世革命性地将药物发现从纯蛋白体系带入了活细胞体系。以共价药物先导化合物发现为例，从结构多样的分子库出发，当确定了筛选用的细胞体系（能够稳定表达目标靶点），即可迅速开展筛选实验。在活细胞水平给与小分子处理，确保了蛋白质均处于自然活性状态，之后借助于化学探针，捕捉分析每个小分子与靶点蛋白质的结合能力。

得益于蛋白质组学检测方法优势，在单次筛选实验中，除了靶点蛋白质，细胞中绝大多数的蛋白质均能被富集检测，并且精确到药物结合口袋和氨基酸残基水平，例如目前相关研究技术可以覆盖超过2万个半胱氨酸残基位点。

这也是化学蛋白质组学技术平台的另一个优势，区别于传统单一靶点筛选体系，该技术平台能够针对活细胞中几乎所有蛋白质进行先导化合物发现，不仅提高了效率，同时降低了风险，确保每次筛选实验都能有所收获。

王初教授说：“这个筛选技术好比是用“箭”射“靶”，由于每个先导分子并不是按照既定的方向射出的，因此，如果还是固定一个靶，那么每支箭脱靶的概率很大，也不知道这支箭射向了哪里。如果设置更多的靶，总有一个靶能够接收到射出的箭，那么就能清楚描绘出每一支箭的方向和靶标了。”

当然，除了上述的应用外，化学蛋白质组学技术也已经被广泛应用于活性分子的靶点发现中，目前包括辉瑞、诺华等国际药企的研发中心都在建立和使用该技术平台，可以说该技术将靶点发现从“经验时代”推进到了“精准时代”。

一直以来，基于表型筛选的药物发现策略在“first-in-class”药物研发中扮演着重要角色。然而，在药物开发者确定了具有生物活性的小分子之后，需要花费大量的时间和精力去“破解”其分子机制，即药物的作用靶点。

此外，“老药新用”是药物开发者很感兴趣的一个方向，能够缩短相应的研发周期，但在不同的适应症体系，药物的靶点是否是一致的，如何确定与表型相关的靶点，对于“老药新用”和疾病机制解析都具有重要意义。

“正如上面介绍的，在活细胞甚至是组织体系表征小分子与蛋白质靶点之间的相互作用关系，是化学蛋白质组学技术的强项，这也是为什么最近十年，越来越多的高校研究所和国际知名药物开发企业开始运用化学蛋白质组学技术，从一个活性分子出发，以疾病和表型相关细胞为实验体系，通过设计化学探针，完成靶点发现，发现了一个又一个新的靶点。我相信未来，化学蛋白质组学技术将能够为更多蛋白质寻找到相匹配的药物分子，攻克更多药物难题” 王初教授告诉动脉橙果局。

2023年，王初教授又将迎来一批新的学生，这不禁使得王初教授回忆起实验室刚成立的时候：“当时这里就是间空屋，所有仪器、设备都是我一点一点规划的。幸运的是，我有一批优秀的学生。”

▲ 王初课题组（2016年，前排左四为陈南博士）

在所有学生中，陈南是令他印象最深刻的一个。陈南是王初教授第一批博士生，他刚进入实验室时王初教授还在美国进行研究，只能通过电话和视频的方式远程指导，到现在王初教授还常常打趣他：“你比我还先加入实验室呢！”

从王初教授的实验室博士毕业后，陈南便去到了美国洛克菲勒大学Tarun M. Kapoor教授课题组从事博士后工作，继续化学蛋白质组学研究，同时接触到更多小分子药物发现相关领域。在王初教授眼中，陈南一直都是一个极具韧性且颇有科研天分的学生，还常常鼓励他“以后可以去当教授”。

但陈南回国后，却选择了创业——在2021年创建了国内首个专注于利用化学蛋白质组学技术从事创新小分子药物研发的生物科技公司，南京科络思生物科技有限公司。

▲ 南京科络思生物科技有限公司

科络思生物自成立以来，一直以前沿化学蛋白质组学技术为核心，分别建立了共价药物先导化合物筛选平台和活性分子靶点发现平台，在公司初期发展阶段，立足于创新小分子药物发现领域，通过与高校、研究所和药企合作的方式，推动化学蛋白质组学技术的产业化应用，加速药物发现，靶向更多“难以成药”靶点。

最开始，王初教授还为陈南“弃研从商”而感到惋惜，但在科络思生物发展的这一年中，他看到了新的科研方向——在科络思生物与高校、研究院及创新药企业合作过程中，也吸纳了当下最前沿的基础学科和药物研发热点，在这些需求的导向下，化学蛋白质组学的研究方向变得更明确了。

最终，王初教授也受聘加入了科络思生物，成为了公司的首席科学家，为科络思生物更增一层技术保障。除了王初教授，中国科学院院士、南京大学郭子建教授，北京大学的陈鹏、陈兴教授，以及南京大学的赵劲、李劼、谢然教授等“科研大牛”都纷纷加入了科络思生物，组成了中国化学生物学领域“豪华版”的科学顾问团队，共同推动化学蛋白质组学技术在新药研发领域的产业化落地。

在谈到科络思生物的未来规划时，CEO陈南博士表示：“在未来的3-5年内，科络思生物将继续保持与高校、研究院和创新药企业的紧密合作关系，不断完善两个技术平台，在分子库建立和细胞中药物-蛋白质作用网络数据库构建等方面重点发展，针对更多临床上挑战性的靶点，开发创新化学小分子药物，为中国的创新药物发展贡献相应的力量。”