自研重组病毒载体平台+做CRO，这家企业将申报新一代鼻喷疫苗IND

两个月前，由厦门大学、香港大学、万泰生物联合研发的鼻喷流感病毒载体新冠肺炎疫苗获批紧急使用。该疫苗是全球首款获批进入临床试验并在Ⅲ期临床试验中验证了安全性和广谱有效性的黏膜免疫新冠疫苗。这一新闻使鼻喷疫苗再次受到关注，鼓舞了更多科研团队加速推进研发进程。

鼻喷疫苗在病毒从鼻腔进入人体时直接实现黏膜阻断，与注射式疫苗功能互补，共同形成体液、细胞、黏膜三重免疫。除接种更加方便外，鼻喷式疫苗不仅能阻断病毒传播，还对多种变异株有一定的保护作用，重要性不言而喻。

专注于黏膜免疫疫苗研发的浙江迪福润丝生物科技有限公司（简称“迪福润丝”）加入竞逐，其具有自主知识产权的鼻喷新城疫（NDV）病毒载体多价新冠疫苗动物实验数据表现优异。

在鼻喷新冠疫苗强势项目背后，是其自研的世界一流重组病毒载体平台。该平台拥有国内罕有的DIFF-Re-S-Omicron新冠假病毒技术，可用于血清中和抗体检测、模拟感染实验和疫苗/药效活体评价，填补了新冠疫苗行业空白，吸引了多家上市公司或行业龙头曾前来寻求合作。

同时，通过迪福润丝构建的BSL-2级动物感染模型，可开展一系列疫苗、抗体和药物等产品非临床安全性、免疫原性和有效性评价。该模型敏感性、准确性较好，可重复性强，可以实现高通量筛选，同时维持较低的成本。对标Moderna公司的mRNA技术平台，迪福润丝希望做到进一步的技术开放，继而开发更多有市场价值的疫苗产品。

据悉，迪福润丝已完成数千万元A轮融资，将用于该款鼻喷NDV载体多价新冠疫苗和另一款明星产品鼻喷三价流感疫苗的IND申报，以尽快推动这两款特色鼻喷黏膜免疫疫苗进入临床试验阶段。

迪福润丝进展最快的三大特色项目为：鼻喷新城疫（NDV）病毒载体新冠疫苗、鼻喷流感三价疫苗、区分感染和免疫动物（DIVA）禽流感灭活疫苗。

鼻喷新冠疫苗在当下市场需求最明确，迪福润丝进展最快的核心产品也正是这款NDV病毒载体新冠疫苗。

新城疫病毒（NDV）载体已用于多种人及动物的传染病疫苗（如禽流感，埃博拉病毒，SARS-Cov等）的开发和人肿瘤治疗研究，用于新冠疫苗时具有许多优势：易于诱发黏膜免疫；对人体安全性良好；载体免疫竞争小；无先天抗体干扰；适合多次免疫；成本低，适合工业化生产。

早在2020年疫情刚爆发时，迪福润丝创始人宋家升博士就已对黏膜免疫疫苗开发进行了设计规划，并于2020年6月正式公开报道构建了全球首个重组NDV载体新冠疫苗候选株。当时，这一应用收到不少质疑的目光。

然而，一个多月后，美国科学院士Peter Palese团队也正式报道开发鼻喷NDV载体新冠疫苗，目前该款新冠疫苗NDV-HXP-S已顺利进入临床Ⅱ期，数据结果证实了NDV载体用于新冠疫苗的安全性和有效性。遗憾的是，虽然宋家升博士很早就意识到了新城疫载体在人呼吸道疾病疫苗上的应用前景，但由于资金和资源的限制，迪福润丝团队在NDV载体新冠疫苗产业化方面推进落后于国外。

后来的两年多时间里，迪福润丝研发团队构建并测试了几百个候选株，完成了NDV载体新冠疫苗技术的三次迭代。实际上，在第二代疫苗问世时已有不少人劝宋家升博士推进临床。

但宋家升博士坚持完成三次迭代，取得了突破性的成果才申报IND，“我们不想做效果一样的产品，后来者一定要做到更好。”这也是投资人最看重迪福润丝的一点，一个实干型的团队长期维持着稳健的发展模式，符合当下推崇高质量发展的时代趋势。

迪福团队在第三代疫苗的重组抗原和多靶标优化上做了大量的工作，第三代疫苗顺利成为多价疫苗，在人源化hACE2小鼠模型中，几乎实现100%保护，中和抗体达到1：1600，活病毒清除效果突出，防护效果较Peter Palese团队疫苗的实验数据来说更好。鉴于此，迪福第三代NDV载体疫苗技术有望成为该技术路线中全球领先者，实现弯道超车。

现在，该款鼻喷新冠疫苗正在中试阶段，预计5~7个月进入临床。同时，迪福润丝研发团队仍在推进该款疫苗的第四代革新。

迪福润丝的另外一款人用黏膜免疫疫苗产品是一种广谱型鼻喷三价流感疫苗。2022年，研发团队首次发现了一种新的基于M2基因改造的A型流感病毒限制性复制的致弱方法，并利用该技术开发了此疫苗。

这条技术路线提供了重要的应用价值，利用这一技术制成的鼻喷三价流感疫苗在安全性和保护力上均有突破，而且具有广谱性，有望克服不断涌现的变异株对现有疫苗的挑战。攻毒实验结果表明，用2021年流行毒株作为免疫原，可以保护50年前甚至更久以前的异源流行毒株（如1934年流行的H1N1毒株、1968年流行的H3N2毒株）。该产品对标美国一线疫苗公司Medimmune的上市疫苗产品Flumist，有望在广谱性和安全性取得新突破，更适用于老人和儿童等易感人群。

在两款人用疫苗之外，迪福润丝持续推动其成立初期时开始的项目——区分感染和免疫动物（DIVA）禽流感灭活疫苗，该款动物疫苗也将于今年进入临床。这款疫苗主要解决的问题是，实现禽流感在养殖场的源头净化，阻止携带病毒的食品进入流通环节，有望消除以H7N9，H5N1为代表的禽流感对食品安全和公共卫生巨大危害。

此外，还有人用鼻喷呼吸道合胞体（RSV）、病毒载体猴痘疫苗以及溶瘤病毒抗癌药物等多个管线也在推进。宋家升博士计划，在2~3年内能将新冠、流感两款人用鼻喷疫苗推向上市，在溶瘤病毒和基因治疗上将1~2个产品推进至临床阶段。

迪福润丝拥有世界一流的多种RNA和DNA病毒载体构建和修饰平台，是其核心竞争力。该平台可实现假病毒构建、病毒活体示踪、高通量筛选、病毒反向遗传等多种操作，可用于重大传染病、肿瘤疫苗的开发，也可用于基因治疗、溶瘤病毒等多种疗法，市场前景广阔。

基于这一重组病毒载体平台，迪福润丝目前采用两种合作模式，一是CRO服务，二是合作开发。迪福润丝的CRO服务已与多家动物疫苗和人用药品的上市公司和行业龙头企业建立了合作关系。此项业务也为公司每年带来上千万的稳定现金流。

为什么大型药企会选择迪福润丝的平台进行研发工作？宋家升博士表示，是因为重组病毒载体平台能做一些“其他公司做不了的事”。

迪福润丝重组病毒载体平台假病毒技术具有重要应用价值。假病毒是依据已公开的序列而制备成一种具有原病毒的基本特点和免疫原性，同时又不具备致病性，方便实验室大规模使用的替代物。由于其生物安全风险较低（仅要求实验室生物安全级别二级(BSL-2)），质控方法可控，可以长期稳定制备和供应。假病毒因其具有“逼真” 、稳定、安全等特点，已被广泛用于研究感染机制，受体识别和病毒抑制，以及开发和评估抗体和疫苗。

DIFF-Re-S-Omicron新冠假病毒是迪福润丝研发团队利用水疱性口角炎（VSV）病毒载体系统构建的新型新冠假病毒。VSV与新冠病毒类似，是一种RNA囊膜病毒。研发人员利用VSV病毒载体系统，将G蛋白替换为新冠病毒S蛋白，并插入报告基因eGFP或Luciferase形成了新冠假病毒DIFF-Re-S-Omicron。

研究数据表明，DIFF-Re-S-Omicron能够成功进入目标细胞，感染hACE2小鼠。该假病毒安全性较高，可在BSL-2级实验室安全操作，而且其表面蛋白构象结构与天然病毒蛋白相似，可以模拟病毒入侵和感染细胞的机制，所以是一种用于代替天然病毒SARS-CoV-2用于疫苗研发、药物效果评价等的优质模型。在国外类似实验研究中，类似结构的假病毒已用于人用新冠疫苗的开发并已顺利通过临床I期安全性评估。

迪福润丝团队所开发的新型DIFF-Re-S-Omicron新冠假病毒技术、BSL-2级动物感染模型用途广泛，敏感性、准确性、可重复性强，可以实现高通量筛选同时维持较低的成本。“我们模拟了安全性更好的新冠病毒，能用于快速筛选疫苗候选株，或是在动物上评价药物、疫苗或者其他一些治疗手段”宋家升博士表示，这一技术在国内外还是比较稀缺。

目前，公司拥有的BSL-2防护等级的专业实验室，已获得实验动物使用许可证和ABSL-2备案双重认证资质。同时，各类疫苗相关技术成果已形成30余项国内外发明专利，其中含有10余项PCT国际专利。

瞄准新冠疫苗、流感疫苗、禽流感疫苗和重组病毒载体平台的全球市场，2023年开始，迪福润丝将在新加坡展开布局（已成立全资子公司DIFFERENCE BIOTECH PTE.LTD.），通过技术输出进一步拓展利润空间。计划于2025年登陆科创板上市，推进三大特色疫苗上市销售，形成具有市场竞争力的动保板块。