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今年,核药成为下一个必争之地的三个信号

作者: 王瑾瑶 2023-02-10 10:00

最近,恒瑞公布镥[177Lu]氧奥曲肽注射液拿到临床批件的消息,让大家又激动了一把。"核药,下一个必争之地"的论调再次上了大众媒体的头条。

 

其实,产业内人士早已经感受到“必争之地”的紧迫感了。

 

让我们先来看一看这个领域内的入局者们。诺华已经凭借着收购获得的两款产品Lutathera和Pluvicto坐实了全球RDC领域的头把交椅;拜耳则坚定靶向放射疗法(TRT)是他们肿瘤业务增长的三大支柱之一。因为在核药领域已经有产品上市,并且尝到了甜头,诺华和拜耳仍在持续加码投入,这是对这个行业最好的背书。


不仅仅是MNC,在欧洲,创新核药的发源地,也是核药产业的高地,极具战略眼光的上游公司,如ITM和IBA也已经看到了这个战略性机会,无论是合作成立合资公司还是战略注资研发企业,早布局早切入,他们希望在这个未来可能百亿级的市场里分得一杯羹。

 

入局者众多,产业创新也异常活跃:新的核素,如Ac225的放射性配体疗法在癌症治疗上展现出巨大潜力;FAPI等新靶点的“战役”已经打响。

 

这种产业氛围也影响着国内的入局者们。虽然前有诺华和拜耳这样的行业巨头,但核药依然是广阔天地,可以大有作为。在恒瑞之前,先通、远大已经巨额投入率先布局。在核药强监管的领域,国内企业也更加熟悉国内环境和市场,如能占据先发优势,未来市场空间可期。

 

2月7日,动脉新医药组织了核药年度观察线上panel。我们谈了谈,核药为什么是下一个必争之地?

 

拜耳与诺华的持续投入,是行业巨大前景的最好注脚


继拜耳的Xofigo、诺华的Lutathera和Pluvicto上市之后,两家国际药企还在对核药领域不断加码,持续投入。一系列的收购动作和战略布局,足以展现两个制药巨头的野心,双方或将正面交锋,核药的竞争号角已经吹响。

 

2021年,拜耳与Noria Therapeutics(Noria)和PSMA Therapeutics达成收购协议,获得一项基于锕-225和一种靶向前列腺特异性小分子抗原(PSMA)差异性α放射性核素疗法的专有权,适应症直指前列腺癌。同时,其与Ratio Therapeutics等创新核药企业的合作也在积极推进中。拜耳高管在接受媒体采访时坚定表态,靶向放射疗法(TRT)将成为其肿瘤业务增长所依赖的三大支柱之一。

 

再看诺华,Pluvicto上市还不到一年,营收涨势强劲,CEO将其视为下一个20亿美元重磅药物。诺华在核药领域的深度布局还在继续,靶点上瞄准FAP,与SOFIE Biosciences子公司iTheranostics达成转让协议,获得了开发和商业化成纤维细胞活化蛋白(FAP)靶向剂库(包括FAPI-46和FAPI-74)治疗应用的全球独家权利;同时,还达成更多高额战略合作,与DNA损伤反应(DNA Damage Response,DDR)公司Artios pharma Limited开展全球合作,开发并验证下一代DDR靶标,扩充其放射性配体疗法(RLT)管线,与生物技术公司Molecular Partners达成战略合作,将Molecular Partners自主研发的DARPin技术平台和诺华独特的放射性配体疗法(RLT)有机结合,探索针对癌症的新型靶向疗法。

 

诺华和拜耳的持续投入,不光是想从中得到回报,对核药行业也至关重要,他们不仅推动了核药产业的复兴,也有望带动一系列针对PSMA核药的上市,甚至拓展出了上百亿美元的核药市场。

动脉新医药:最近,诺华发布2022年财报,其中核药产品Lutathera在2022年销售额为4.71亿美元,另外一款核药产品Pluvicto全年营收2.71亿美元。这两款核药产品的营收数据,展现出了核药市场的哪些前景?Pluvicto能否成为突破20亿美元的重磅炸弹药物?

 

新浚资本董事总经理刘传文:Lutathera到目前为止销售额一直没有过5亿美元,如果用传统的药物销售额曲线对比,这个数字并不特别令人满意。但是它有它的特殊情况,原因有两方面:首先,这款药的适应症是胃肠胰腺神经内分泌肿瘤,患者群体并不广泛;另外,在诺华、拜耳等国际药企入局之前,由于供应链相对比较脆弱,整个核药行业集中体现在原料方面,大家还没有为大规模的可行性临床试验做好准备,所以它的收入这么多年徘徊在四五亿情有可原。

 

再看Pluvicto,欧美地区对核药的使用管制比较灵活,但是对人员的资质、硬件、软件都要求严格。从这个角度看,Pluvicto 去年上半年获批,实际上只卖了两个季度,但是取得了2.71亿美金的销售额,这个成绩还是不错的。

 

诺华说Pluvicto有望成为销售额达到20亿美元的重磅药物,在我看来完全有可能。第一,过去5年,核药的供应链在不断加强;第二,诺华在研发Lutathera的时候,把整个核药的CMC实验、临床使用等一套规范都建立得更加完善;第三,Pluvicto的适应症是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC),这一适应症比胃肠胰神经内分泌肿瘤的人群和市场要大得多,可能要高一个数量级。所以从原料、CMC、临床给药规范性和可及性等方面,Pluvicto都会有大的提升。

 

辐联医药中国总经理惠琦: Pluvicto有一项三期临床试验已经结束,数据显示效果非常好,这从疗效方面为Pluvicto未来的市场前景做了背书。同时,它还在进行适应症的拓展,将激素敏感性前列腺癌(HSPC)纳入进来。并希望将三线疗法提升至二线。一个是患者人群的进一步扩大,另一个是从三线迈向二线,基于这两方面,相信Pluvicto突破20亿美元指日可待,这也是为什么诺华CEO信心满满地说Pluvicto是一个20亿甚至有更多销售额的重磅炸弹产品。

 

纽瑞特副总经理葛强:诺华这个目标应该能达到,毕竟Pluvicto在中国还没有上市,如果以后在中国市场上市,他的目标应该会更容易达成。诺华在中国已经获得批准开展临床试验,临床试验在进行中,如果临床试验进展顺利并获得上市批准后,可能会面临物流、通关以及其他准入方面问题,还需要把这些环节打通。但不论如何,Pluvicto若在中国上市,未来市场都是巨大的。

 

在我看来,诺华的Pluvicto带动了一批药企的核药研发,很多公司也发现了这款产品的某些不足,都在做改进,我想以后会有更多相关创新产品的出现,诺华的贡献不仅仅是一个PSMA核药的获批,它会带动一系列PSMA类核药的上市。

动脉新医药:拜耳也在积极布局核药领域,其核药产品的市场表现如何?

 

新浚资本董事总经理刘传文:拜耳Xofigo的具体数据还未发布。但是从我个人看,Xofigo的适应症为前列腺癌晚期骨转移(CRPC),它的治疗目的和诺华的两款药有所不同,它主要不是抑制前列腺癌,而是抑制骨转移。 Xofigo与Lutathera有点类似,都是在销售额方面徘徊了很多年。可能一方面是因为全球Ra-223这样的核素和 GMV 级别的核素其实不多,另一方面,适应症的选择也多少有点局限,所以,这客观上对拜耳形成了压力。

 

不过,拜耳除了这款药,最近在FAPI或者PSMA方面也做了很多工作,我们还是挺期待的。我相信拜耳会有一些能够跟诺华PK的产品出现,或者在适应症以及其他方面带来一些惊喜。


辐联医药中国总经理惠琦:除了已上市的Xofigo,目前,拜耳有一个HER2的项目是在临床I期,是进展最快的管线。还有两个PSMA的管线是在临床前研究。其他的管线没有公布更多的进展。

拜耳在核药领域布局了多年,收购了很多大分子核药管线,核素以钍-227为主。目前一些数据证明,这些大分子管线可能没有小分子或者多肽偶联核药疗效优异,所以进展也稍微慢一些。


在核药领域,拜耳是一股不可忽视的力量,我猜测它可能会在后面有一些大的收购动作,因为它内部管线进展比较慢,可能会寻求引进或购买外部进展较快的资产和公司。

纽瑞特副总经理葛强:拜耳在国内还是有优势的,因为它的镭-223已经获批上市了,其整个注册、临床试验、进院、物流都已经打通,这会成为它的优势,毕竟现在市面上流通的外企的放射性药物还是不多的。另外一个优势就是他们专注α核素药物,α核素治疗本身就存在很多优点,它剂量较小,射程较短,会帮助拜耳在核药领域的布局。

上游企业已切入,核药领域竞争加剧


2022年9月,比利时粒子加速器开发商IBA与比利时核能研究中心SCK CEN共建合资公司Pantera SA/NV,以确保锕-225(Ac-225)的大规模生产。IBA在粒子加速器开发方面处在全球领先地位,SCK CEN则是比利时最大的核研究中心,其计划大规模生产的Ac-225,在癌症治疗方面具有巨大潜力的α核素。


这一消息,是上游企业切入核药领域的信号。

 

上下游企业的紧密结合不是孤例,在这类合作中我们已经看到了国内企业的身影。2022年,远大医药以2500万欧元认购德国ITM公司的新股份,并获得ITM公司开发的3款全球创新型放射性核素偶联药物(RDC)在大中华区的独家开发、生产及商业化权益。ITM是全球为数不多的研发、生产和供应一体化的放射性药物生物技术公司。

 

欧洲创新型核药的土壤深厚,也是核药产业发展的前沿。不论是IBA还是ITM,这些上游核素生产商,凭借灵敏的嗅觉和战略眼光,看到了巨大的核药市场。他们切入核药领域具备天然的资源优势,核药非常依赖上游核素生产商,若核素生产力不足,将无法满足临床研究、药物供应和治疗需求。不论是对外合作,还是自己培养Biotech队伍,这些上游企业都希望能以各种形式在核药领域分得一杯羹,他们的加入,正代表着核药真正已经成为拥有众多入局者的必争之地。

 

动脉新医药:IBA与SCK CEN共建合资公司Pantera SA/NV的新合作模式,对核药领域意味着什么?

 

纽瑞特副总经理葛强:IBA嗅觉还是比较灵敏的,他们虽然做粒子加速器,但是很了解核素生产,对下游药企的一些配套设施和流程比较熟悉。因为Ac-225有一条技术路线是用加速器来生产的,也可能有些用户给他们提到了这种需求,再加上很多公司想做α核素药物,IBA还是从中看到了机会。我想IBA还是很有战略眼光的,而且他们极具优势,是加速器方面的强者,还可以帮用户解决核素生产的配套设施核技术。通过成立合资公司,既可以与下游企业解决Ac-225的生产问题,也拓展了他们一贯的加速器加核素的商业模式。


新浚资本董事总经理刘传文:这对整个行业来说是非常好的事情,因为核素行业不太一样,与普药相比专业化方面没有分得那么细,真正可能懂得去做大规模商业化的,很大程度还是那些掌握反应堆和加速器的公司。但是之前他们又跟医疗相距得远一点。

现在情况好多了,尤其是像诺华等药企入局之后,IBA这类的公司也希望能够促进自身的主营业务,尤其加速器的销售普及。但是另外一方面,我认为它还有一个意图,他们也想进入核药领域来分得一杯羹。

 

很多上游厂商可能觉得这件事意义不大,但是这两年不光是IBA选择向核药领域发展,其实 ITM也一直在往下游切,包括他们与远大达成了合作。实际上ITM是传统做核素的,它其实不太会切入医药领域,但是它现在也会选择跟医药企业合作,这是因为大家看好整个核药产业的发展。当上游的、下游的、做药的、传统做核素的都融入进来,就会有全新的活力注入核药领域。

辐联医药中国总经理惠琦:成立合资公司,其实也是因为IBA意识到核药拥有广阔的市场前景。以前他们可能觉得核药不成熟,市场不大,只有几个小公司在做核药诊断,这些小公司一年营收很少,远远达不到IBA下场参与的预期标准。现在他们看到这是个几百亿的市场,受到需求驱动,所以他们发现这是个好生意,从而选择进入这个赛道开拓业务。

当IBA把核素技术难点攻克以后,它就会变成一个卖加速器和核素为一体的企业,业务会扩大很多,前景可期。

 

多方入局,国内核药市场也“卷”起来了


活跃的核药市场,少不了中国核药企业的参与。

 

国内传统药企在向创新核药企业转型。先通医药是国内最早一批做创新核药的先行者,2年多时间创纪录地融资近10亿人民币,他们此前曾告诉动脉新医药,创新核药是其转型的最佳选择;国内头部药企正在大步入局核药赛道,远大医药曾在2018年投入14亿美元收购Sirtex;恒瑞医药也杀入核药领域,其镥[177Lu]氧奥曲肽注射液在今年已获批临床试验。


创新型核药Biotech在不断涌现。有着科研院所背景的教授们早已着手科研成果转化,参与了核药从科研、临床转化到产业端的发展;当然,也少不了像辐联医药这样拥有国际化视野的创新药企的加入。

 

这些核药企业,通过形式各样的合作推动核药赛道出圈,热闹的氛围让大家有了“核药开始卷起来了”的感觉。但是正如行业人士所说,由于核药技术与生产的高壁垒,这一领域很难真正卷起来。即使如此,产业的竞争格局也将愈发激烈。

 

动脉新医药:大家都在做同样的靶点,核药领域会不会卷起来?大家是否感受到了国内核药产业的变化?有什么具体感受?

新浚资本董事总经理刘传文:根据我们统计,现在国内已有超过 30 家核药企业,光做PSMA核药的中国企业可能已经有16 家,这仅仅是我们知道的,还有很多我们不知道的。核药赛道的内卷在很大程度上是个好现象,大家都来做这个事情,可以从不同的角度做出差异化,这样会逐渐进化出优胜者。

 

辐联医药中国总经理惠琦:一些国内企业会先开发一、两个仿制核药,把资质、CMC、物流等体系先建立起来,接下来再做创新核药。仿创结合,这是非常好的思路,因为核药还是有比较强的地域限制,原研不会很快很容易进来。如果这些企业又能把上游核素问题解决,企业发展的想象空间就会更大。

 

另外,目前核药靶点不是很多,现在只证明SSTR2、PMSA等少数几个靶点是成功的,特别是PMSA。所以大家一直也在探索其他靶点,看会不会有更多更好的靶点被发现。理论上来讲,ADC能做的RDC也是可以做。从这一方面来讲,大家的研究和投入越多,越可能有一些更好的靶点和更广的适应症被开发出来。

 

纽瑞特副总经理葛强:我们做核药,喜欢把它分成上游、中游、下游,也就是医用同位素供应、放射性药物和核医学领域。其实它们都分别有一个圈子,这个圈代表一个圈层,每个圈层其实都很热闹。比如上游,自从国家颁布了医用同位素中长期发展规划以后,很多国企、民企、外企都开始进行布局医用同位素的生产和合作。中游我们已经谈了很多了,我们这些药企现在都在中游圈里面转。下游的圈子也很热闹,他们的关注点很多,也做了很多尝试性、验证性和基础性科研工作。

 

应该说上中下游的每个圈子都在加速,都比以前转得快,但是感觉缺乏一个协调的机制把这三个圈串起来。我认为,把上中下游串起来的就是我们研究的这些放射性药物品种,因为上游做了核素以后,如果中游的药企没有需求,就不会有太多的热情去向下游延伸,做核素就只能是项技术。

 

现在,这三圈已经在联动了,行业内也有很多产品把三个圈给串联起来,但是发展还不够,品种还比较少。

 

除了上中下游三个圈以外,还有第四个圈,那就是监管、法规的圈。我们除了要把三个圈玩转,还要遵守监管法规去发展。现在监管部门也乐于向企业征求意见,解决现实问题。但是因为产品少,出台的针对性法规还不够多。当产品越来越多,把上中下游都串联起来了,也意味着跟监管机构的沟通会更多,突破约束核药发展的瓶颈。

注:文中如果涉及企业数据,均由受访者向分析师提供并确认。
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王瑾瑶

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