专访小分子靶向RNA新锐Rgenta：刚融资超5000万美元，和多家MNC合作

新药靶点同质化已成为公认的问题，大药厂愿为新靶点一掷千金。近年来，为了攻克现有靶点的成药局限性，靶向RNA成为热门探索方向，罗氏的革命性靶向RNA小分子药物Evrysdi在2022年势头强劲，同比增长87%、为罗氏带来11.73亿美元的收入，让人们看到小分子靶向RNA的巨大应用前景与商业化空间。

MNC在持续寻觅具有创新价值的管线，市场上也不断出现专注于RNA技术的Biotech。但是一些核酸药物面临局限，包括体内的递送系统组织选择性有限、生产及质控难度较大、载体可能产生一定细胞毒性等问题。

靶向RNA的小分子药物能够针对RNA结构或功能上的特定位点，以高度特异性地调控RNA的表达和功能。这种新的作用方式使得小分子RNA靶向药物具有广泛的应用前景，特别是在一些难以治疗的疾病方面，如癌症、神经退行性疾病、心血管疾病等，但同时在技术上更具有挑战性。Rgenta Therapeutics （下称“Rgenta”）是该领域最为火热的创业公司之一。Rgenta专注于开发靶向RNA的创新小分子药物，其综合发现平台通过分析大量人类基因组、转录组等多组学数据，识别RNA中适合小分子选择性调节的调控位点，快速筛选靶向RNA的药物小分子，从而调节下游蛋白质表达或改变蛋白质功能。

这支拥有全球一流的生物计算学家、化学家和基因组学家组成的团队备受资本市场关注，在种子轮就得到2000万美元投资，随后在去年11月完成5200万美元A轮融资，由阿斯利康中金医疗产业基金领投。Rgenta背后其他的机构还包括礼来亚洲基金、BI风险投资基金、维梧资本、经纬创投、凯泰资本等。近期，动脉新医药访谈了公司创始人、CEO奚华林博士。

RNA作为治疗靶点很有吸引力，只有1.5%的基因组最终被翻译成蛋白质，而70%被转录成RNA。但由于细胞内RNA的空间结构研究信息缺乏，多样性相对不足，小分子设计经验缺失，很难保证药物-靶点结合的特异性，长期以来RNA作为小分子药物靶点一直有难度。

因此，针对RNA及相关靶点的发现以及结构研究是开发靶向RNA的小分子药物的重中之重，目前开发方向分为三类，一类是直接找小分子跟RNA做结合，还有一类是找RNA修饰酶蛋白进行抑制，另外一类是用小分子调控RNA和调控蛋白的结合，每个方向都出现了一些代表性创业公司。

成立于2020年的Rgenta属于第三类，公司的独特技术平台可挖掘大量的基因组数据，以识别能被小分子选择性作用的RNA靶标，并设计小分子胶来调节剪接体，进而调控蛋白质和RNA之间的相互作用。

“基因组、转录组等多组学数据可以告诉我们RNA在细胞里是被如何转录的，以及哪些地方是RNA和调控蛋白有可能结合的点位。 我们的小分子可以发挥类似于稳定剂的作用，一边和蛋白质产生作用，一边和RNA产生结合。”奚华林博士介绍。

Rgenta Therapeutics创始人、CEO奚华林博士 

人体内有上万的基因，在不同的细胞里有不同的表达，找到RNA和调控蛋白结合点位有如“大海捞针”，很多结合是随机的，不是真正的点位。但当拥有足够数量的样本时，通过特殊的算法和针对性的实验验证，Rgenta找到大量有可能做为小分子靶向的RNA点位。

“找到这些算法筛选出来的靶点点位之后，我们会用一系列实验方法验证靶点。从筛选到验证有很多技术上的细节，三年来Rgenta积累了丰富的经验，也优化了整个流程，公司已经建立了完整的技术平台，能够支持我们的各种研究。”

除了筛选靶点本身，小分子库的设计和优化是另外一个难点。“RNA的调控是一个很复杂的过程，每一个环节都有可能做用小分子来做调控。”奚华林说到。

RNA调控不仅包括转录调控和翻译调控，还包括RNA剪切、修饰、导向等调控；RNA调控也需要多种分子参与，例如转录因子、修饰酶，RNA降解因子等。

“RNA结构是有规律的，小分子功能团是RNA调控的关键因子，为了发现什么样的小分子功能团更加适合和RNA结合，我们构建了独特的化合物库，提高找到和RNA结合的小分子的概率。RNA靶向的小分子优化也需要特殊的assays，我们这几年通过对好几个先导化合物优化项目的深入探讨和研究，积累了丰富的经验。 这也是一个摸索的过程。”

短短几年，Rgenta作为新锐不仅建立了发现靶向RNA小分子药物的独特能力，在产业合作上也非常迅速。据了解，Rgenta正在开发多个针对肿瘤和神经系统适应症的药物，并已与多家跨国药企建立了合作。这与Rgenta创始团队的产业背景密不可分。

公司创始人、CEO奚华林博士在制药产业拥有超过20年经验，曾分别在辉瑞、艾伯维等跨国药企担任计算生物学和基因组学负责人，在中枢神经系统、罕见疾病和癌症领域有广泛研究，完整经历了靶点验证、药物发现等临床前药物开发各个环节，拥有丰富的团队管理和领导经验。首席科学官Travis Wager博士也拥有丰富的小分子药物研发经验，已成功将8款候选药物推进至临床。共同创始人麻省大学医学中心翁志平教授在计算生物学、基因组学、RNA调控等领域均有卓越的科研成果。

“当时出来创业有两个原因，一个是很早就关注到了靶向RNA小分子药领域，我们认为可做的事情很多，潜力巨大。另一个就是由于翁教授，Travis和我的经验都非常互补，很好的概括了小分子靶向RNA最关健的环节。”奚华林回忆创始初衷，“2019年起我们开始了早期的筹备工作，每个周末我们都会到翁教授的办公室商量筹备。”

三位创始成员互补的背景是Rgenta的显著优势之一。一方面，投资机构对Biotech创新公司的出身越来越“苛刻”：期望团队有技术壁垒，但更需要有完整的临床管线产品开经验，有不少投资人表示再看项目时“只看产业出来的人”。

另一方面，制药巨头们常常选择与Biotech合作来快速切入较为前沿的技术领域，阿斯利康、礼来、安进、强生、诺和诺德、诺华、武田等大药企通过并购或共同开发等形式开始RNA靶向药物的研发。随着RNA领域的Biotech越来越受到关注，如何与药企合作是Biotech必做的功课，而Rgenta团队恰好擅长这点。

“我们经历了这个领域从最开始的关注寥寥，到现在每家大药企都关注RNA靶向药。因为Rgenta有药企背景，所以我们和很多大公司都有接触和沟通，而且经常是对方主动来找我们。”

目前Rgenta已披露的合作，包括和丹麦制药巨头Lundbeck（灵北公司）在神经系统适应症的开发，Lundbeck深耕中枢神经系统疾病，专注抑郁症、阿尔兹海默症、帕金森及精神分裂症类药物。Rgenta将从Lundbeck获得高达1000万美元的预付款和近期付款，并可能为基于靶标的初始项目获得高达1亿美元的潜在临床和商业里程碑付款。

“能和丹麦灵北的合作是对我们技术平台的认可。丹麦灵北是世界顶尖的神经学药物开发大药企， 对我们将来神经学项目的发展有着战略性的意义 ”

奚华林认为，和大公司合作是Rgenta发展的重要战略。作为平台公司，和跨国制药巨头合作能够帮助发掘技术平台的价值，每做一个新的项目，都是“对下一个靶点的启发”。 “我们的投资者包括像阿斯利康中金医疗产业基金、礼来亚洲基金、BI风险投资基金这样的有大药企产业背景的投资者，可以进一步探讨合作的可能。”

虽然靶向RNA小分子药物开发的潜力已经成为共识，但整体领域仍在早期，多数公司的管线处于在一到两年内进入临床的阶段。去年Rgenta的5200万美元新融资，重要用途之一就是推进药物管线进入临床。

奚华林介绍：“我们在神经学和肿瘤两个领域的项目都推进得很快，希望能在不久的未来进入临床。我们和这两个领域最前沿的专家交流，大家对这种新颖的机理都很感兴趣。”

以肿瘤管线为例，Rgenta开发的项目之一是针对急性髓系白血病的治疗。血液瘤靶向药入局者不少，但目前为止“药效还比较有限”，经过目前已有的药物治疗的病人，50%会在两到三年之内复发，而且只对特定类型、特定基因突变的病人有效。

“我们的靶点更加具有普适性，为患者治疗提供了更多机理选择。还有另外两个和肿瘤有关的靶点也在顺利推进中，三年时间能做到现在的成果，还是很令人激动的。目前对公司来说，是非常关键的、也是非常exciting的时期。”

针对传统小分子的耐药性和不可成药性，靶向降解蛋白质的PROTAC技术已经先行一步，目前已有多个项目进入临床开发阶段。PROTAC降解技术被“揭开”后，出现了各种各样的公司。目前，Rgenta也在探索靶向RNA降解技术的过程中：“理论上RNA是存在三维结构的，只是目前大家对RNA结构了解太少，现在有越来越多的数据来支持理解RNA结构，以及通过小分子结合，从而达成RNA降解。”

现在可以使用于PROTAC的靶向还是很有限的，靶向降解RNA可以开拓更多全新的靶点，将有可能带来更多革命性的疗法。

“我们希望能在接下来的几年中积累优势，做这个领域的头部。”奚华林对整个领域的前景都抱有乐观期待，“我相信未来五年将出现更多新靶点，RNA靶向小分子药物的发展会是非常激动人心的。”