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NASH赛道明星Biotech跌落,联合疗法究竟是噱头还是希望?

作者: 王瑾瑶 2023-03-02 10:00
Metacrine
https://www.metacrine.com/
企业数据由 动脉橙 提供支持
临床阶段生物制药商 | IPO | 运营中
美国-加利福尼亚州
2020-09-15
融资金额:$8500万
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不论是MNC还是Biotech,在NASH领域遭遇滑铁卢的已经数不胜数。为了攻克这个拥有巨大未满足临床需求的适应症,大型跨国药企甚至会手握多条产品管线,以降低候选产品的失败风险,但是对于仅有几条甚至单一管线的Biotech来说,就不会如此幸运。

 

曾经是NASH领域冉冉新星的生物制药企业Metacrine,因其FXR激动剂MET409与糖尿病药物SGLT2抑制剂联合治疗NASH的疗法而备受关注,但也是Biotech在NASH领域新药研发失败的写照,虽然如今暂停了对NASH领域的投入,却再一次让大家将NASH新药研发的视线聚焦在联合疗法上。


metacrine_logo.jpg

 

曾被知名投资机构赋予重望

 

Metacrine成立于2015年,致力于发现和开发针对肝脏和胃肠(GI)疾病患者的差异疗法。这家企业与Intercept有一个共通之处,都是以FXR受体为理论核心进行新药研发。

 

Metacrine的起点并不低,他们的FXR激动剂技术来源于著名的Salk Institute,这是美国生命科学领域成果最多、质量最高的研究机构之一,有数个诺贝尔奖获得者在此工作过。有如此前沿的科学研究成果加持,Metacrine成立之初就收到了资本市场的欢迎。

 

在2020年上市纳斯达克之前,Metacrine完成了共计1.73亿美元的三轮融资:

 

  • 2015年完成3600万美元A轮融资,融资方包括Arch Venture Partners、EcoR1 Capital、Polaris Partners和venBio;

 

  • 2017年完成了由New Enterprise Associates (NEA)牵头的2200万美元B轮融资,ARCH、Polaris、venBio 和Alexandria Venture Investments跟投;

 

  • 2018年完成6500万美元C轮融资,由Venrock Healthcare Partners领投,Franklin Templeton Investments、Deerfield Management、Arrowmark Partners、 Invus、礼来亚洲风投基金(Lilly Asia entures)、Vivo Capital等跟投。

 

在这三轮融资事件中,不乏Polaris Partners、Franklin Templeton Investment、礼来亚洲风投基金等知名投资机构的参与,可见,Metacrine在当时一度被行业看好,甚至有望成为NASH领域的新兴独角兽。

 

在充沛现金流的支持下,Metacrine建立了包含超过2500种FXR化合物的专有库,并从中选择了两种最新颖的进行药物开发,这就是未来Metacrine寄予厚望的两条管线MET409和MET642,它们让Metacrine拥有两大核心卖点:

 

首先,两款药物均为口服FXR激动剂,但化合物结构与其他FXR激动剂截然不同,聚焦NASH和IBD(炎症性肠病)两大适应症,具有改善FXR激动剂耐受性和治疗效果的潜力;


更重要的是,Metacrine不仅仅关注单药的疗效,更希望在联合疗法上展现巨大潜力。因此在布局MET642单药治疗NASH的同时,也在进行MET409联合糖尿病药物SGLT2抑制剂治疗NASH的临床试验。


至此,Metacrine还是前景一片大好。


流星滑落:临床试验结果不佳,战略重整,裁员50%


Metacrine的转折,出现在两项临床试验接连失利的2021年。

 

2021年10月,Metacrine报告了MET642在NASH患者中进行IIa期临床试验的中期结果,数据显示,MET642降低了肝脏脂肪含量,3 mg组平均相对减少26.9 ± 27.8%,6 mg组平均相对减少9.3 ± 55.8%,而安慰剂组为7.5 ± 21.0% 。这一临床结果并不优异,肝脏脂肪的降低和剂量相关性不高,高剂量组减少肝脏脂肪含量的效果,有可能低于低剂量组,甚至与安慰剂组也并未拉开差距。

 

这一临床结果,直接促使Metacrine宣布了战略性重新排序——暂停MET642在NASH领域的开发,优先推进其进入治疗IBD的临床II期试验。

 

灾难还不止这一个。2021年11月,Metacrine报告了MET409联合SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病和NASH患者的IIa期临床试验结果。数据显示,MET409联合疗法与MET642单药使用相比,无论是肝脏脂肪含量减少程度,还是低密度脂蛋白变化情况,两者疗效并无差异。联合疗法也不能挽救Metacrine在NASH领域的颓势。自此,MET409便再也没有出现在Metacrine的新闻中。

 

metacrine临床数据.png

 MET409联合疗法与MET642单药临床数据对比,来源:Metacrine官网


临床试验失败带来的打击是一系列的。MET642临床试验宣告失败的消息一出,使公司当时的股价猛跌超50%,而此后,Metacrine的股价一蹶不振,持续下跌,这也导致Metacrine在2022年初迫不得已宣布进行50%的裁员,原本35人的团队,最终仅剩十几名员工。


除裁员之外,核心高层的离职,似乎也让Metacrine命悬一线。首席医疗官Hubert Chen在2021年12月31日辞职,遗留下的事务只能由CEO Preston Klassen接管,总法律顾问兼执行副总裁Catherine Lee于2022年1月28日辞职,一个月后,首席财务官Trisha Millican 也辞去了自己的职务。目前,Metacrine的官网仅剩CEO Preston Klassen、首席商务官Michael York以及人力资源副总裁Theresa Lowry三位管理者。

 

人才流失只是一方面,不健康的现金流也让Metacrine寸步难行。截至2021年12月21日,Metacrine还拥有7640万美元现金,公司曾宣称,裁员的举措将使Metacrine有足够的现金持续到2023年,而到了2022年9月30日,Metacrine现金和现金等价物为5280万美元,虽然能支持其完成MET642治疗IBD的II期临床试验,但是接下来依旧前途未卜,Metacrine将面临严峻的生存挑战。


NASH联合疗法的探索之路


Metacrine的失败,在NASH领域中似乎已经“稀松平常”,但它让业内再度开始思考NASH联合疗法的成功概率。如今,治疗NASH的单药还未跑出,联合疗法的成功率究竟能有多高?疗效又能否比单药更好?

 

由于NASH是一种机制复杂、多风险因素的慢性进行性疾病,业内认为单药治疗并不是唯一的途径,理论上讲,如果几个机理互补的药物联合使用,就更有可能提高有效率和患者依从性,同时还可能降低副作用。因此,联合疗法成为关注NASH的企业在不断探索的路径之一。

 

目前,NASH以FXR激动剂与SGLT2抑制剂或者THR-β激动剂的联合使用最为常见,这也是Metacrine的MET409联合疗法受到众多关注的原因,虽然最终的失败让联合疗法再次蒙上一层灰,但更激发了药企战胜NASH的决心。

 

不论是MNC还是Biotech,已有很多企业开始布局NASH的联合疗法。在国外,吉利德与诺和诺德在2021年宣布,选择强强联合开展临床试验,共同研究诺和诺德GLP-1受体激动剂索马鲁肽、吉利德FXR激动剂cilofexor和ACC抑制剂firsocostat的固定剂量组合的疗效,临床数据结果值得期待。

 

此外,辉瑞也在包括中国在内的多个国家,开展了两药联合治疗NASH的II期研究。其中,辉瑞的组合为ACC抑制剂PF-05221304联合DGAT2抑制剂PF-06865571(ervogastat),该组合已在2022年5月获得FDA快速通道指定,其临床IIa期结果显示,这一组合疗法可减少肝脏脂肪,具有良好的安全性和耐受性。

 

在国内,联合疗法治疗NASH如雨后春笋般涌现。歌礼制药旗下子公司甘莱制药与Galmed Pharmaceuticals正在进行联合THR-ß激动剂ASC41和SCD1抑制剂Aramchol治疗NASH的研究,同时,歌礼制药还在开发三款NASH联合用药疗法,分别为ASC43F(THRβ+FXR)、ASC44F(FASN+FXR)和ASC45F(FASN+THRβ)。此外,拓臻生物也正在开展FXR激动剂与THRβ激动剂的联合研究。

当然,除了Metacrine的联合疗法经历失败之外,吉利德曾经开展了非甾体FXR激动剂cilofexor (GS-9674) 和ACC抑制剂 firsocostat (GS-0976)联用的II期研究,最后以失败告终。早期研究显示,这一组合可以降低患者的肝脏脂肪,但是对于有严重肝纤维化(F3-F4期)的患者,未达到改善纤维化的主要终点。此外,也有诺华这样的MNC选择全面退出NASH赛道,其候选药物FXR激动剂tropifexor已被诺华放弃,tropifexor联合SGLT1/2抑制剂LIK066(licogliflozin)的组合疗法也随即终止。

 

在至今单药还未上市的NASH赛道,联合疗法仍然有待探索与验证,虽然Metacrine治疗NASH联合疗法的失败不是特例,但是确实为接下来探索联合疗法的药企提供了经验与教训。治疗NASH的单药已离成功上市不远,或许,接下来的联合疗法,在历经挫折之后,也会带来更多惊喜。

相关赛道 生物制药
文章标签 创新药医药
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