YC校友的“传帮带”，已经来到合成生物学领域

随着新冠疫情收尾，以Moderna为代表的mRNA企业在努力转型和开拓新领域。2023年初，Moderna创始人在公开信上提出公司发展的新目标——“最大限度发挥mRNA疗法的潜力”。

截至目前，全球mRNA疫苗和药物在研管线已超200条。其中，传染病、罕见病和肿瘤相关管线多达158条，印证了mRNA技术的应用场景在不断拓宽。但mRNA自身存在精准合成难度高、易降解、难保存等特性，使得mRNA药物在研发生产过程控制、工程保证、大规模制备工艺、质量控制与质量体系等多方面存在复杂挑战。

Moderna在今年一系列“买买买”的动作中，首先收购的就是无细胞DNA合成和扩增技术的先驱OriCiro Genomics，环状的质粒DNA是制造mRNA的关键组成部分，此举动显然是为了提升mRNA合成技术。

针对mRNA高质量、规模化生产，也有初创公司瞄准这一点。4月初，一家名为Sensible Biotechnologies的公司完成了420万美元的Pre-Seed融资，此轮投资由 BlueYard Capital 牵头，参与者包括 Y Combinator、 Amino Collective、 Cultural Ventures等。这家成立于2021年的Biotech专注于编程细胞生产分子，旨在制造“更好的mRNA”，并已与Ginkgo达成合作。

针对mRNA的批量合成，目前常见的方法为体外转录（IVT）合成，这是一种无细胞（cell-free）过程，即在体外利用RNA聚合酶作为催化剂和三磷酸核苷(NTPs)作为底物将所需的DNA模板转录成mRNA分子，反应在几小时内完成，产量通常为2–5 g/L。

整个生产中，投入最多的部分来自于IVT的原料，尤其是使用的酶，是mRNA生产的关键壁垒，成本也较为昂贵。此外，现阶段IVT工艺面临的主要问题是转录效率和转录工艺的不统一，并且不能扩大到大的反应体积，基于IVT的mRNA制造产生了具有高度免疫原性的双链RNA (dsRNA)，可能导致患者不良反应，也是mRNA应用被人们顾虑的原因。

为了解决目前无细胞生产mRNA存在的问题，Sensible大胆提出利用活细胞过程生产mRNA：通过将自然细胞过程与细胞工程相结合。根据Sensible的介绍，公司建立了一个可扩展的平台，结合了细胞工程、计算生物学和精密发酵的原理，以经济有效地生产高质量的mRNA。

Sensible的平台开发并优化目标mRNA选择性包装成特定蛋白质复合物的过程，以实现mRNA特殊包封，防止污染并简化其下游处理。该平台生产的mRNA长度更长，同时可以解决dsRNA副产物的问题。由于该方法不使用高成本试剂，使mRNA的生产更具有成本效益，并基于细胞的mRNA生产的可扩展性增强了生物安全性和供应链弹性。

Sensible的mRNA制造平台示意图（右）

作为一家成立仅两年的公司，Sensible需要一个合作方来帮助它实现mRNA生产革新的“壮志”，他们及时地和Ginkgo搭上了线，作为合成生物领域的龙头，Ginkgo正不断通过收购合并和战略合作增加其业务范围，RNA是其重点覆盖的领域之一。此前Ginkgo已完成了Circularis的收购，后者是一家拥有专有环状 RNA 和启动子筛选平台的Biotech，主要业务为提高环状 RNA 功效和生产产量。

4月3日，Sensible宣布与Ginkgo合作开发体内mRNA制造平台，目标是获得比IVT更优质的mRNA、将mRNA制造扩大到100,000L以上，从而允许生产长度增加的mRNA分子，并扩大mRNA平台的潜力新颖的治疗方式。

Sensible Biotechnologies是一个非常典型的Y Combinator孵化案例，作为YC S21届的项目之一，其创始人的背景和风格，也有一贯的“YC特色”：年轻、充满野心和活力。

Miroslav Gasparek是Sensible的联合创始人兼CEO，曾在伦敦帝国理工学院学习生物工程，本科期间在帝国理工学院、加州理工学院和斯坦福大学从事系统和合成生物学研究。他还正在牛津大学攻读工程与合成生物学博士学位，目前已处于后期阶段。

他的联合创始人兼公司CSO，则在牛津大学获得分子生物学博士学位，主要研究方向是基因工程和癌症，有超过9年的全职细胞工程湿实验室经验。

从背景上来看，两个创始人都不算资深，但从Miroslav Gasparek呈现的介绍来看，这是一位乐于充分展示自己并获得资源的创业者，也很善于network，他在自我简介中写道：曾与美国和欧洲的TechBio风投投资者合作，并为中欧和东欧的公共机构和私营企业提供生命科学研发和商业发展方面的咨询；是世界上最大的非营利组织Nucleate UK的联席董事总经理，支持学生主持的生命科学企业等。

事实上，Sensible和Ginkgo的合作起源也是“非正式的”。最初Ginkgo的创始人Austin Che通过YC的导师体系，为Sensible提供了一些指导和建议，之后Ginkgo一位BD负责人Cindy Chang被介绍给了Sensible，由于两家公司都对基于细胞的mRNA生产有兴趣，最终达成了人们今天所看到的合作决定。

“和Ginkgo合作，Sensible可以利用我们的平台能力，通过调整制造过程的各个部分，我们将帮助Sensible进行mRNA的生产优化。”Cindy Chang称。

2013年以来，YC从传统科技领域拓展，帮助了更多Biotech初创企业进行专业商业化培训，其导师、校友网络资源，加之强调“互助”的文化，在创业圈里形成庞大的力量。如今为Sensible提供帮助的Ginkgo也曾经是YC的“学员”，它是YC S14届的项目，当时Ginkgo的创始人全部都是科学家，相对缺乏商业经验，他们正是在YC得到了最开始的商业化训练，并向外部融资者融资，当时使用的模版就是YC的SAFE协议（Simple Agreement for Future Equity）。

在今天的环境中，有技术硬实力的Biotech仍然受到资本追捧，但它们必须学会如何和竞争对手和大企业分享与争夺信息资源、市场资源和人脉资源，竭尽所能提高成功率。展示自身或许不是每个CEO擅长的，但这的确是每个CEO的必修课。