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Cancer Discovery亮点文章点评普众发现孟逊博士ADC技术平台研究

动脉网 2023-04-15 20:29

在2023年4月的Cancer Discovery(IF=38.272)中的“亮点文章”板块中,来自纪念斯隆-凯特琳癌症研究中心的Avantika Gupta博士等人发表了《ADCs or: How I Learned to Stop Worrying and Love Chemotherapy》,点评普众发现孟逊博士团队于同期杂志发表的论文。他们表示,本研究中的连接子技术平台可能为抗体-药物偶联物(ADC)克服化学耐药性和提高疗效具有重大里程碑意义。


文中提到,80多年前,科学家将战争运用的毒气迅速转化为用于治疗淋巴瘤的氮芥,开创了晚期癌症的医疗治疗新时代。随着接下来几十年来的化疗药物进步,儿童白血病和生殖细胞肿瘤等疾病的治疗也逐渐成为可能。然而,由于抗肿瘤效果短暂、化学耐药以及毒性的阻碍因素,人类依旧很难将这些药物用于最常见的恶性肿瘤的转化。


近期随着ADC药物的发展,化疗领域重新焕发了活力。ADC药物能够将“有毒”的化疗药物载体更加准确的、更有针对性的输送到肿瘤细胞中,从而提高肿瘤杀伤力,并减少对非癌组织的伤害。截至2023年初,已有十余个ADC获得了FDA的批准,数百个ADC正在研发之中。


随着ADC药物技术的突飞猛进,一个问题由此引发:能否利用这些有效的输送机制,将更强大的化疗药物用于难治性癌症?普众发现的孟逊博士团队在Cancer Discovery杂志上的研究正试图解答这个问题,连接子和有效载荷(linker-payload)化学的进步,将为克服化学耐药性并提供更好的反应提供下一次质的飞跃。


ADC由三个基本部分组成——细胞毒性载荷(payload)、连接子(linker)和生物标记特异性单克隆抗体(mAb)。与传统化疗不同,递送到肿瘤细胞的有效载荷剂量在一定程度上受到单克隆抗体体积大的特性的限制,即使在每个单克隆抗体附加多个有效载荷的条件下,也必须使用极有效的细胞毒性药物才能产生抗肿瘤效果。目前批准的ADC均使用了高效的细胞毒性载荷,以TOP1抑制剂为基础的有效载荷的ADC近年来产生了巨大的临床影响。


孟逊博士团队通过在ADC设计中引入毒性更强,同时是MDR转运蛋白弱底物的TOP1 抑制剂exatecan,来改善有效载荷的肿瘤杀伤能力。本研究中将 TOP1 抑制剂 exatecan 引入 ADC 的设计中,借助其更强的抗肿瘤作用,为治疗顽固性肿瘤提供更有效的化疗方案。


Exatecan已被证明是一种比现有的DXd/SN-38更有效的TOP1抑制剂,同时不容易受到三磷酸腺苷结合盒式转运蛋白(ATP-binding cassette protein family)的外排机制。然而,更高的疏水性和抗体偶联过程中聚集的形成限制了exatecan在ADC中的应用。


克服这一障碍的一种潜在方法是对连接子进行修饰。孟逊博士团队对马来酰咪唑丙基和对氨基苄基(pAB)间隔区的修饰如何影响抗体药物偶联物的聚集进行了研究,更好地理解连接子化学可以使抗体与更安全、更有效的靶向多种肿瘤类型的药物结合。他们观察到,与基于曲妥珠单抗(HER2)、帕曲妥单抗(HER3)、赛妥珠单抗(sacituzumab)或datopotamab(TROP2)以及DS-6000 (CDH6)的现有ADC相比,通过将修饰过的连接子和exatecan有效载荷与以上多种抗体结合后,普遍产生了比原有ADC更优异的抗肿瘤效果。


此外,本研究中验证了exatecan ADC在几个代表性动物模型中的安全性,但早期临床试验对于评估和确定这些药物的真实的治疗窗口依旧至关重要。


最后,Gupta博士表示,连接子和有效载荷化学方面的特定进步正在将“靶向化疗”领域推向第四代ADC时代。对于耐药机制的不断探索和研究为设计更优秀的药物提供了理论基础,这些药物有望广泛改善癌症患者的预后。关于化疗的现代应用,有时耕旧土也能生新果。

文章标签 医药
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