4月14日到19日，一年一度的AACR大会再次重启线下，这场肿瘤领域备受关注的盛会，在今年汇集了大概2万名参会者，已基本恢复了疫情前的规模水平。
国内众多药企积极参会，数量相较最近几年在不断增长，不仅有Biotech企业前往发表最新研究成果，也有不少提供CRO服务、生命科学上游工具的企业前去拓展海外客户，寻求合作。一位在会议现场的业内人士告诉动脉新医药，“现场气氛还是比较exciting和postive的，看到了几十家国内企业的展台。”
动脉新医药观察到，继去年ADC引爆ASCO大会会场后，其热度也延续到了今年的AACR大会，但人们对细胞治疗赛道的关注度却有所降低，态度已经趋于冷静。
一些专注细胞治疗领域的投资人已经不再专门盯着AACR大会，在他们看来，细胞治疗目前的技术创新，更像是从细分领域出发进行疗法的优化与改善，众多企业都在通过技术路径的差异化，走出自身在细胞治疗领域的差异化。这些技术创新，不会再像2017年首款CAR-T产品Kymriah那样具有开创性，也不会产生太大的轰动效应。
华方资本合伙人罗王倩博士早在2017年之前就开始关注细胞治疗赛道，经历了行业由衰而盛的全过程。但是这两年，他发现越来越多人对细胞治疗在实体瘤领域突破的期待已经开始回归理性：“2017年诺华的CAR-T产品上市后，只要与CAR-T沾边的会议，连过道都站满了人。但现在，行业正在经历一个瓶颈期，这次会议上，大家可能最多就是看一看相关企业在哪些领域里面又往前走了一小步。”
不过罗王倩也认为，技术的创新是必要的，肿瘤免疫细胞治疗现在其实是进入了量变积累阶段。“其实细胞治疗的每一个细分赛道都有机会，比如在治疗实体瘤上，我认为可能不能仅仅依靠单一技术，就跟现代战争一样，不是靠一两件新式武器就可以获胜，需要的是一个体系对抗能力，需要在对免疫系统深入认识的基础上，合理调动多种手段有机协同的组合拳。这次AACR会议上，我看到有一个研究在做混合TCR和CAR的设计，我认为这就是一个很好的方向。”
的确，在今年AACR大会上，更多新的细胞治疗技术开始从概念走向验证阶段，很多专注于新型细胞疗法的biotech，聚焦更加细分的领域，希望通过技术创新走出差异化。
“目前这些技术创新聚焦在三个问题上，一是如何降低成本，将细胞治疗普及给更多患者；二是怎样解决细胞治疗在实体瘤中的有效性问题；三是如何增强安全性，解决靶向TAA靶点带来的潜在毒性问题。”易慕峰研发高级总监郝瑞栋博士对动脉新医药解释。
解决这三个问题，成为了本次AACR大会细胞治疗赛道的主旋律。
我们看到，不论是CAR-T、CAR-NK疗法，还是处于早期阶段的iNKT、T细胞接合器疗法，都在想方设法突破这些瓶颈。
向来备受关注的通用型CAR-T，最具代表性的企业Allogene在大会上发布了其候选产品ALLO-316治疗肾癌的相关数据，“Allogene此次的数据有两方面意义，第一它做的是肾癌，聚焦实体瘤，ORR为30%，其实是一个不错的结果，说明公司的UCAR技术是过关的；第二，这个项目的靶点是CD70，数据也证明了这个靶点的可行性。所以，我觉得通用型CAR-T在这次大会还是有一些成果出来的。”郝瑞栋分析。
同样，CAR-NK疗法依然是行业焦点之一。除了老牌企业Century Therapeutics再次公布结果，对其iPSC衍生的细胞治疗平台进行了概念验证外，另一家企业Senti Bio则将逻辑门控技术与CAR-NK疗法相结合，展现了技术前瞻性。
郝瑞栋对Senti Bio此次发布的成果印象非常深刻，“Senti Bio今年发布了非常多成果，首先在逻辑门控CAR-NK上，公司做了NOT逻辑门，既激活肿瘤靶点，同时又纳入了一个正常组织会表达的靶点，一旦它接触到正常组织的靶点，CAR的活性会被抑制，从而使CAR-NK只杀伤肿瘤细胞，不杀伤正常组织。他们的临床前数据看起来还是不错的。另外在肿瘤异质性方面，Senti Bio还做了双靶点加逻辑门控；以及在另外一个研究中，通过肿瘤特异性蛋白酶促进IL-15的释放以提高CAR-NK的抗肿瘤活性，这些研究也都比较有意思。”
还有很多概念性技术如装甲CAR-T、逻辑门控CAR-T、γ-δT细胞CAR-T等，均在本次AACR大会中亮相。其中，装甲CAR-T主要针对实体瘤难治问题，科学家尝试将CAR武装起来，用以增强T细胞在恶劣肿瘤微环境中的存活和增殖能力，使其能增强杀伤功效。逻辑门控CAR-T更聚焦在降低CAR-T疗法的毒性，通过控制CAR-T细胞的激活，降低“靶上/肿瘤外”产生毒性的可能性。γ-δT细胞CAR-T疗法同样关注脱靶效应和毒性问题，这项技术希望利用γ-δT细胞的先天免疫识别能力来区分肿瘤和健康组织，从而提供一种有针对性但潜在毒性较低的方法。
针对这些技术创新，Cellectis、Arsenal Bio、IN8bio等企业均在大会上发表了相关成果。
此外，更多处于早期研发阶段的细胞治疗技术也登上了AACR的舞台，iNKT疗法企业MiNK Therapeutics、T细胞接合器企业HarpoonTherapeutics都将就自己的产品管线公布一系列成果，他们都代表了新一代细胞疗法的发展方向。
根据AACR大会今年在细胞治疗赛道发布的众多成果，动脉新医药挑选了8家具有代表性的公司，希望能够对细胞疗法的进展进行全景式了解。
聚焦领域：通用型CAR-T
AACR公布研究：MUC1 CAR-T临床前结果
Cellectis成立于1999年，目前已经有将近24年的发展历史。这家明星企业一直致力于通过基因编辑技术TALEN 和电穿孔系统 pulseAgile，进行通用型CAR-T疗法的开发，是最早布局UCAR-T细胞疗法的公司之一。目前，Cellectis已有6条管线进入临床I期阶段，血液瘤和实体瘤的相关适应症均有覆盖。
在此次AACR大会上，Cellectis发布了新候选产品MUC1 CAR-T的临床前结果，这是一款通用型装甲CAR-T疗法，最大亮点是将通用型CAR-T与装甲CAR-T技术相结合。
MUC1 CAR-T靶向MUC1靶点，Cellectis希望这款产品首先在复发或难治性三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗中获得突破。
据公司介绍，此次的MUC1 CAR T 细胞包含多达四个TALEN介导的敲除和两个TALEN介导的插入。临床前数据表明，MUC1 CAR-T在免疫抑制性肿瘤微环境中展现了优异的治疗效力和安全性，抗原特异性 CAR-T 细胞的肿瘤内递送有效控制了肿瘤生长， MUC1-CAR T 细胞在肿瘤清除和正常腺体恢复方面均具有优越活性。
聚焦领域：通用型CAR-T
AACR公布研究：ALLO-316的I期临床数据
Allogene是通用型CAR-T疗法的先行者之一，公司由Kite Pharma的创始人、首席执行官Arie Belldegrun与原Kite研发执行副总裁兼首席医学官David Chang博士，于2018年共同成立。成立之初，Allogene便同时与辉瑞、Cellectis以及施维雅等多家知名生物医药公司达成合作。明星光环让其研究成果向来备受行业关注。
此次AACR大会，Allogene公布了其通用型CAR-T候选产品ALLO-316治疗肾细胞癌的I期临床数据。据Allogene介绍，ALLO-316靶向CD70靶点，由公司专有的 DaggerTM 技术加持，旨在缓解通用型CAR-T 细胞的排斥抗性，改善患者的细胞扩增，增强持久性。
根据此次公布的临床I期数据，截至2023年3月23日，共有19名患者参加了I期临床试验，其中10名肾细胞癌患者表达 CD70。此次结果表明，ALLO-316具有早期抗肿瘤活性，并可以随着时间推移而反应加深。抗肿瘤活性主要在表达 CD70的患者中观察到， 在18例可评价疗效的患者中，疾病控制率(DCR)为89% 。在10例已知肿瘤表达 CD70的患者中，DCR则达到了100% ，其中包括3例获得部分缓解的患者。ALLO-316的最长反应持续到第八个月，CD70表达水平较高的患者有肿瘤缩小的趋势。
聚焦领域：实体瘤T细胞疗法
AACR公布研究：逻辑门控CAR-T、AB-2100
Arsenal Bio成立于2019年，专注实体瘤T细胞疗法，是一家致力于利用合成生物技术编程T细胞以开发下一代疗法的生物技术公司。Arsenal Bio同样带有明星光环，2022年，公司完成了2.2亿美元的B轮融资，成为了去年细胞治疗领域第二大的单笔交易。同时，Arsenal Bio颇受BMS、罗氏等MNC的青睐，BMS不仅在B轮融资中给予了Arsenal Bio资金支持，还与其达成长期合作。而罗氏旗下公司基因泰克则在Arsenal Bio完成B轮融资后，与其达成一项长期合作协议，联合部署Arsenal Bio的专有技术用于T细胞的工程化及高通量筛选。
在本次AACR大会上，Arsenal Bio共发布了6篇摘要，主要围绕逻辑门控CAR-T技术的应用展开，其结果表明，公司独特的集成电路 T 细胞方法在治疗卵巢癌、肾癌和其他实体瘤方面具有潜力，并在持续取得进展。
同时，Arsenal Bio也披露了其候选产品AB-2100。AB-2100是一种新型的集成电路 T 细胞治疗候选药物，被设计用于治疗透明细胞肾细胞癌，这是该公司的第二条管线，目标是在2024年启动第一阶段试验。
聚焦领域：γ-δT细胞疗法
AACR公布研究：nsCAR平台、INB-330的临床前数据
IN8bio主要针对γ-δT细胞进行CAR-T候选产品的发现、开发和商业化，用于治疗实体瘤和血液瘤。公司主要利用γ-δT细胞的先天免疫识别功能来区分肿瘤和健康组织，以此来提供有针对性但潜在毒性较低的CAR-T治疗方法。
IN8bio 公司目前正在针对其γ-δT细胞开发CAR-T候选产品，进行两项I期临床试验，分别为用于治疗新诊断的胶质母细胞瘤的 INB-200，和用于治疗正在接受骨髓移植治疗白血病患者的 INB-100。
在此次AACR大会上，IN8bio不仅公布了新型非信号 CAR (nsCAR)平台的临床前数据，还公布了新项目——针对急性骨髓性白血病 CD33的 INB-330。
nsCAR 是IN8bio基于γ-δT细胞区分健康组织和恶性组织的天然能力而构建的技术平台。公司首先将nsCAR技术选择性靶向肿瘤细胞的能力在CD19靶点中进行了概念验证研究。此次公布的初步数据显示，在两种细胞都表达CD19靶标的前提下，γ-δ CD19 nsCAR杀死了80% 的白血病细胞，只杀死了5%的健康B细胞，展现了优异的疗效。
在新推出的INB-300项目中，Ns33CAR 细胞能够区分均表达CD33的白血病细胞和从外周血中分离的健康单核细胞，初步结果证实，Ns33CAR对急性髓细胞白血病、 B 细胞急性淋巴性白血病(B-ALL)和慢性粒细胞性白血病(CML)细胞系具有抗癌细胞活性。
聚焦领域：iPSC衍生的CAR-NK、同种异体CAR-T
AACR公布研究：基于 iPSC 的细胞疗法平台的临床前数据
Century Therapeutics成立于2018年，专注于同种异体、诱导多能干细胞（iPSC）衍生的CAR-NK和CAR-T细胞疗法。目前，Century正在建立同种异体 iPSC 衍生的细胞治疗平台，该平台集成了基因编辑、蛋白质工程、技术开发和制造能力，以产生同种异体且iPSC 衍生的 NK 和 T 细胞，用于治疗恶性血液瘤和实体瘤。
在此次AACR大会上，Century Therapeutics公布了基于 iPSC 的细胞疗法平台的临床前数据，并通过其候选产品CNTY-101进行了验证。
CNTY-101用于治疗 B 细胞恶性肿瘤，它总共包含了六处基因编辑。Century评估了 CNTY-101的28个临床克隆候选，结果发现，供体和整合的转基因等位基因的数量对克隆功能有很大影响。
聚焦领域：CAR-NK疗法
AACR公布研究：SENTI-202、SENTI-301A 和 crIL-15 CAR-NK产品的临床前数据
Senti Bio是一家利用基因工程电路技术设计基因和细胞疗法的初创公司，由合成生物学奠基人James J. Collins及其学生卢冠达等联合创办。目前，Senti Bio 的肿瘤管道主要集中在三个临床前项目，均为CAR-NK细胞疗法 ：靶向和消除急性髓性白血病 (AML) 细胞的SENTI-202 、用于治疗肝细胞癌的SENTI-301 ，以及靶向和消除结肠直肠癌 (CRC) 细胞的SENTI-401 。
在2023年AACR大会上，Senti Bio共公布了三篇摘要，主要包括对 SENTI-202、SENTI-301A 和 crIL-15 CAR-NK产品的临床前数据。数据显示：
SENTI-202与体外和体内 AML 模型中的非工程化 NK 细胞相比，显示出了更强的细胞毒性与活性，能够杀死来自 AML 和 MDS 患者的原发性肿瘤来源细胞；
SENTI-301A 表现出 CAR 驱动的针对靶细胞系的抗原特异性，并且在体外对 HCC 和非 HCC GPC3表达的细胞系显示出更高的细胞活性；
在crIL-15 CAR-NK项目中，将 crIL15包含在基因电路中可增强 CAR-NK 细胞的持久性和杀伤活性，并激活相邻的 T 细胞和 NK 细胞。在 AML 异种移植模型中，与未工程化的 NK 细胞相比，用 crIL-15技术工程化的 CAR-NK 细胞显着降低了肿瘤负荷并延长了小鼠存活时间。
聚焦领域：iNKT细胞疗法
AACR公布研究：T-797的I/II期临床数据
MiNK Therapeutics成立于2017年，是一家临床阶段的生物医药公司，致力于开发潜在“first-in-class”的新型工程化iNKT细胞疗法和双特异性iNKT细胞接合器（cell engagers）平台，以治疗具有高度未满足需求的癌症和其他免疫介导的疾病。自成立以来，该公司已建立了天然的和工程化iNKT细胞疗法管线，拟开发用于实体瘤、复发或难治性多发性骨髓瘤、移植物抗宿主病（GvHD）、新冠肺炎继发的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。
在此次AACR大会上，MiNK Therapeutics公布了实体肿瘤中同种异体 iNKT 细胞(T-797)的I/II期临床数据。数据显示，T-797可诱导全身和局部抗肿瘤反应，促使免疫细胞浸润肿瘤，促进免疫细胞活化。T-797在单独或联合抗 PD-1治疗时，在难治性实体瘤患者中显示出活性，在转移性胃癌患者中，若患者对 pembrolizumab 和 nivolumab/FOLFOX 的治疗无反应，T-797则能诱导部分反应，肿瘤缩小42% ，持续9个月以上。同时，T-797在外周持续存在并可检测到的时间可超过8周，没有发现神经毒性、剂量限制性毒性或严重的细胞因子释放综合征(> 3级)。
聚焦领域：T细胞结合器
AACR公布研究：ITGB6 ProTriTAC、TROP2 ProTriTAC、HPN217、HPN328的临床前结果
Harpoon Therapeutics是一家临床阶段的免疫肿瘤公司，主要聚焦T细胞接合器疗法，通过释放 T 细胞的自然力量来对抗癌症和其他疾病。T细胞结合器是一种利用生物工程改造的蛋白质，能指导患者自身的T细胞杀死靶细胞。它们的一端能结合癌细胞的表面抗原，另一端和T细胞的表面受体结合，刺激T细胞杀灭癌细胞。
Harpoon的核心与基础是TriTAC (三特异性 T 细胞激活构建体)抗体衍生平台，公司主要基于TriTAC平台开发了一系列关于实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗方法。目前，Harpoon有三款候选产品均已迈进临床，在技术平台方面，除了TriTAC外，Harpoon还建立了ProTriTAC和TriTAC-XR两个抗体平台。
在此次AACR大会上，Harpoon Therapeutics共公布了6篇摘要，展示了两种治疗表达 TROP2和 ITGB6靶点实体瘤的药物的临床前数据，分别为ITGB6 ProTriTAC和TROP2 ProTriTAC，以及新型 T 细胞接合器药物HPN217和 HPN328的临床前结果。
ITGB6 ProTriTAC 是一种蛋白酶激活的靶向ITGB6的T细胞接合器前体药物，药物设计来自Harpoon的 ProTriTACTM 平台。数据显示，在啮齿动物建立的肿瘤模型中，ITGB6 ProTriTAC 在体内表现出有效的前体药物激活和强效的抗肿瘤活性，在低至30μg/kg 的剂量下可完全根除肿瘤。在食蟹猴中，ITGB6 ProTriTAC 显示出良好的药代动力学和安全性，耐受性高达最高剂量540μg/kg。
TROP2 ProTriTAC是一种蛋白酶激活的靶向 TROP2的T细胞接合器前体药物，药物设计同样来自Harpoon的 ProTriTACTM 平台。在啮齿动物建立的肿瘤模型中，TROP2 ProTriTAC 在体内具有高效的抗肿瘤活性，在低至30μg/kg 的剂量下可完全根除肿瘤。在食蟹猴中，TROP2 proTriTAC 显示出良好的药代动力学，耐受性高达180μg/kg。
HPN328靶向DLL3靶点，在临床前免疫活性小鼠模型中，HPN328显示剂量依赖性的抗肿瘤活性，以及增加的 CD8 + 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)活化。这些结果表明，HPN328可以诱导表位扩散和延长抗肿瘤免疫，增加记忆 T 细胞，其诱导的长期抗肿瘤免疫可能导致癌症患者产生更持久的抗肿瘤反应。
HPN217靶向BCMA靶点，在临床前小鼠模型中，γ-分泌酶抑制剂在多种体外细胞系中增加了HPN217的效力。与单一疗法相比，用1mg/kg LY-3039478和4ug/kg HPN217的联合治疗，会降低T细胞攻击肿瘤的负荷，增加其存活增率。
渝公网安备 50011202502165号
