水木未来：推动AI+冷冻电镜更加可及，为药物研发点亮明灯

1965年4月，时任仙童半导体公司研发部主任的戈登·摩尔（Gordon E. Moore）在美国《Electronics》杂志刊登的一篇文章中提出：“当电路所包含的元件数目上升时，单位成本就会下降”，并预言微处理器芯片的电路密度每隔一年将翻番。这一说法成为后来广为人知的摩尔定律，在数十年芯片发展中一次次被验证，间接主导了整个IT产业的升级换代。

在药物研发领域，则难以逃离“反摩尔定律”：随着药物研发高峰不断被推高，药企采摘创新的果实注定会越来越艰难。

“难成药靶点在过去几十年来一直困扰着整个生物医药行业，底层原因还是因为我们的技术创新和工具在之前远远不够。”水木未来联合创始人、CEO郭春龙这样解释。

他表示，小分子的成药空间大概 10⁵⁰到10⁶⁰，传统筛药的方式相当于闭着眼睛在黑暗的一角摸索。而作为结构生物学最新的手段和工具，冷冻电镜在过去几年时间取得了大的突破，利用电镜可以非常清晰地看到靶点的分子结构，以及小分子和靶点复合物的结合细节。“这相当于给研发团队提供了一份地图加望远镜，从一个起点出发，有方向有针对性的优化，最快速度找到最合适的分子，就像为一把锁配一个精准的钥匙。”郭春龙说。

水木未来是一家“AI+冷冻电镜”驱动的新药研发加速和赋能公司，拥有全球规模最大的基于AI的新一代全冷冻电镜商业化平台，是赛默飞亚太区唯一战略合作伙伴。

结合全自主知识产权的新一代石墨烯载网耗材和AI算法，水木未来致力于大幅提升生物大分子结构解析和药物发现的效率和精度，结合湿实验室全流程，在小分子、抗体药、蛋白降解、基因治疗等领域助力全球创新药企推动更高效精准的药物研发和疗法创新。

诺贝尔物理奖得主理查德·费曼教授曾说过，很多生物学的基础问题，如果能够“看清”，就很很容易回答了。只要解析度足够高，能分辨诸多生物分子在原子层面上的细节，它们的工作方式也就简单明了，未来的药物研发就可以真正意义上实现数字化的设计。

电镜在一定程度上实现了这位物理学家的愿望，让科学家能够清晰地观察到生命体组成成分如蛋白质、核酸等的微观结构，解析有机大分子的原子组成及它们的空间位置关系，是结构生物学研究的重要工具。

郭春龙表示：“电镜的发展一定程度上可以类比过去20年间测序行业和测序技术的发展。众所周知，世纪之初，第一组人类全基因组测序花费了大概30亿美元，20年后的今天，任何一个人想要做全基因组测序只需花费不到500美元，成本的降低数百万倍。电镜也将经历类似的效率革命”

同时，由于冷冻电镜硬件和算法上的不断改进，其解析结构的速度和分辨率也不断提高。“冷冻电镜最初解析一个高分辨的结构，要花几个月，现在只要不到一周甚至更短时间。”

此外，与X射线晶体学方法相比，电镜技术所需的样品量很少，更无需生成晶体，这对于一些难结晶的蛋白质的研究带来了新的希望，也对蛋白质研究带来新的希望。

因此，这项技术被认为是目前生物医药领域最先进、最具潜力、临床前药物开发应用前景最广阔的技术，有望彻底改变新药研发的盲筛模式。

作为产业服务方，水木未来的一大使命是让电镜变得更加可及，让高高在上的顶级科研设备能够走向药物研发一线，变得更快、更好、更便宜。

水木未来于2017年创立于清华大学，核心团队由优秀的生命和计算科学家、IT互联网和医药产业专家组成。

自创立以来，水木未来已成功为全球300余家创新药企和顶级科研机构提供了结构生物学和药物发现服务，其中包括赛诺菲、安进、诺和诺德等跨国药企，以及百济神州、维泰瑞隆、华辉安健、炎明生物等国内创新药龙头企业。

水木未来-全球冷冻电镜与人工智能药物创新中心

同时，水木未来在杭州青山湖科技城设立了“全球冷冻电镜与人工智能药物创新中心”，旨在建立全球最大的冷冻电镜平台和生物大分子高精度结构数据库，面向全球科研机构和创新药企提供服务和创新疗法共同开发；与清华大学和国内外顶级科研机构合作，提升基础科研水平，整合基础研究、技术开发和成果转化，打造全球化结构与AI药物创新发现基地。

截止2022年9月，水木未来共计8台顶配300kV冷冻电镜已全部完成调试并投入运行，水木未来也正式成为全球最大，技术领先的商业化冷冻电镜结构解析平台。

“冷冻电镜并不是一台买来就可以使用的设备，需要有专业的设备调试人员，更需要精通这一技术的实验操作者和结构解析计算人员。” 郭春龙说，依托清华大学的学术积累，水木未来在构建冷冻电镜平台的速度和能力比同行更有优势。“清华大学的老师们给水木未来提供了很多帮助，使得水木未来成为亚洲第一家实现自主运营300kv高端冷冻电镜设备的商业公司，在这一领域占据了先机。”

事实上，水木未来在创立之初就制定了“三步走”的战略规划。第一步是在公司成立的前三年完成从0到1的突破，“让第一台电镜跑出超越全球同类实验室的产出，在效率、分辨率还是成功率上都达到全球最好的水平。”目前，第一阶段的目标已经提前完成。

第二步是从1扩大10再到100，将技术优势升级成规模优势。“这一阶段我们希望让水木未来每年的结构产出能够达到全球一半以上，实现大规模、高通量、高效率的结构解析平台，为破解生命底层密码、解决疑难疾病做出巨大的贡献。”郭春龙表示，这一阶段的计划是从2023年到2025年。

有了足够的生物大分子结构数据，就可以训练出最好的AI预测模型，这个在AlphaFold 2上已经验证。第三步则是推动数据驱动的药物研发平台，并基于此平台向上游延展研发生产中国自己的电镜硬件和软件，走到全球科研创新大仪器装备的最前沿。据介绍，水木未来正在研发推动面向新一代原位结构解析的高端冷冻电镜，目标不在于实现基础的国产替代，而是在推动人类对生命科学微观结构的底层认知前沿方面，再向前迈出一大步。

“未来，基于高通量高分辨的结构产出，每年推动的全新药物管线将远远超出目前人类水平，包括大量之前完全无法成药的全新靶点。基于高分辨结构和AI计算的药物设计在初期可能比传统方法更慢，起步艰难，但一旦过了某个临界点，就会呈现指数级的增长。未来，所有的药物研发，小分子、大分子、基因疗法等，都离不开电镜和计算。”郭春龙说。

在商业化方面，公司去年实现了超过60%的收入增加，拥有超过80%的国内市场份额；总体收入预期今年能够实现3倍的增长。郭春龙表示：“受疫情影响，在海外市场我们去年下半年刚刚开始有实质突破，预期今年会有几倍的增长，未来会更明朗。”