专访复旦大学吴健教授：我希望成为NASH领域的一条纽带

复旦大学基础医学院吴健教授关注NASH时，国内的相关领域刚开始临床观察。

1983年大学毕业后，吴健在东南大学中大医院做了7年半的临床医生，他白天干临床，晚上做科研。1990年，吴健选择出国深造，在瑞典乌默尔大学获得了医学博士学位，并在美国托马斯杰斐逊大学进行了博士后研究。随后，他在美国加利福尼亚大学戴维斯分校医学院医学中心的内科学胃肠病学及肝脏病学专科，先后任助理教授、副教授及教授长达15年。

国外的深造经历，让吴健在肝病领域积累了十分丰富的研究经验，他见证了新药研发热度从病毒性肝炎转到NASH的过程，看到了NASH领域学术研究与药物研发热情不断高涨，当然，也清晰感知到了这一领域的失败、困难与挑战。

回国后，吴健深深意识到了国内对于NASH领域从基础研究到新药开发的空缺。在他看来，相较于病毒性肝炎等其它肝病，NASH相对比较年轻，国人的发病要比国外来得迟，直到人口的富裕程度开始提升，生活方式发生了改变，在 2010 年左右，国人才渐渐认识到了NASH的患病情况。

“我知道NASH有很大的临床需求，国人的发病率大概在15%左右，现在一般在20%，有些区域甚至已经将近30%了。但是，NASH领域的相关研究还相对薄弱，而且公众对于这一疾病的认识比较淡薄，很多人认为它不影响日常的工作生活，所以并不把它当成一回事儿。”

吴健很担忧，他认为人们必须对这一疾病提高警惕，引起重视。因此，他选择通过自己来结合更多人的力量，普及大众对NASH的认知，推动NASH新药的研发。

吴健说：“我希望能够成为NASH领域的一条纽带。”

为了发挥纽带作用，吴健在进入复旦大学基础医学院后，开发了可靠的NASH疾病动物模型，探究NASH发展成为癌症的发病机制，探索能够治疗NASH的新靶点，还与志同道合的科学专家们于2019年共同创立了中国NASH新药联盟，于2022年改为中国肝病新药联盟。

如今，中国肝病新药联盟已经连续两年举办了非酒精性脂肪性肝炎大会，联合了学术界、医疗界和产业界的众多专家，还通过发表一些专稿文章来强化业内人士对NASH的理解。

吴健在NASH领域的工作任重而道远，近两年产业界的一些成果让他看到了更多希望，但他认为自己可以做得更多，可以联合企教研医共同解决NASH的更多挑战。

以下是吴健教授的自述：

关于NASH的报道，大概是在九几年就有了。我在美国的合作者叫Anna Mae Diehl教授，她任杜克大学肝病中心主任，与一位病理科医生一起报道了NASH，从那时开始，这个病才慢慢引起注意。

在1997年，我开始参加美国肝病学会年会。前十年，这个会议都是以HCV、HBV等病毒性肝炎为主，不管是海报、发表的研究，还是口头报告，病毒性肝炎大概占据了会议交流的 70% 以上，剩下的则是肝癌、肝移植等。

从 2015 年以后，丙肝有了新的治疗手段，乙肝有了疫苗和新药，这两种疾病的热度开始下降，NASH的热度开始明显上升。也是从那时起，所有研究病毒性肝炎的大药企，通通转向了NASH。2013年我回了国，那时我已经知道，NASH在将来会成为一个非常重要的疾病领域。

我们做基础研究，比较关注临床研究进展。我刚回国时，国内在NASH或者肝炎方面的动物模型是不够规范的。虽然已经有很多动物模型，但是没有一个能够经得起考验，特别是没有一个动物模型是符合临床指标的。

我们当时很清楚做NASH临床试验的终点指标，第一是脂肪性肝炎，包括脂肪病变程度、炎症细胞浸润和气球样变，也就是所谓的NAFLD活动评分。如果动物模型没有体现这些病理，是肯定不行的。第二个终点指标为肝纤维化，动物模型需很长时间，才出现NASH伴有肝纤维化，动物模型需要达到F2这个要求，才适合进行药物测试和药效评估。但在当时，基本上没有一个动物模型能达到要求。

所以，我们首先是从动物模型下手，通过比较不同的饲料和方法，来诱导NASH的发生。经过一年多反复的实验，我们建立了比较好的动物模型，发表的相关研究也得到了公认。

现在，我们周围的研究人员都在用这个动物模型。我记得2019 年的时候，中国肝病新药联盟还叫NASH新药联盟，在给大家讲课的时候，有老师问什么样的动物模型可能是最好的，有人说吴教授的就是最好的，他说我们不仅用了，并且用的重复率很高。我当时也不认识他，但是他却主动站起来回答了这个问题，这让我深受鼓舞。

除了做动物模型，我们还在研究NASH如何发展成肝癌的机制。无论是好的基础研究还是流行病学调查，在国内基本都是空白，因为以前大家都在研究病毒性肝炎或肝硬化怎么变成肝癌，但是很少有人去研究NASH怎么变成肝癌的。

我们与樊嘉院士团队合作，通过临床标本筛选和实验验证，在2017 年我们就在Cancer Research上发表了一篇文章，专门去解释NASH如何在Hippo信号通路的影响下转变成肝癌。我们团队在这一领域应该处于领先地位。

对NASH的干预，我们探索新靶点。经过多年的研究积累，我们找到了一个NASH靶点，叫GPR 91受体。能有这些发现，也是因为我们从基础研究做起，构建了动物模型，搞清了发病机制，这才为后续找到了新靶点和干预手段奠定了基础，这相当于一个全链条的研究模式。

NASH在疾病诊断、临床试验甚至大众疾病普及教育方面，其实都面临着很多挑战。

现在，公众对NASH的认识还不够。为什么病毒性肝炎就诊率很高，而NASH很多人就不当一回事，原因是人体原来是健康的，但感染病毒后，就会吃不下饭，肚子胀，人没有劲，还会出现黄疸、尿黄等症状，他们能明显感受到自己身体跟之前的区别，就会去就医治疗。

而NASH出现时，大多数人还都是年轻力壮、精神焕发的，在脂肪肝的时候基本上没有任何症状。这个时候，其实医生会提醒患者进行自行干预，改变生活方式，管住嘴迈开腿。但是很多人不会引起重视，这些上班族熬夜的继续熬夜，吃外卖的继续吃外卖，并没有形成控制NASH的意识。

公众对NASH的意识淡薄只是一方面，临床试验也面临不少压力。从专业角度来讲，在进行NASH临床判断时，我们可以用核磁共振做肝脂肪定量，但是不是所有医院都能做，一般医院都不开展，3甲医院有条件做，但临床服务太忙，即使药企想做临床试验也排不上。

另外，肝纤维化问题也比较大，做临床试验时，需要给患者按照F1、F2、F3进行分级，但是缺少能够反映肝纤维化程度的无创指标，现有检查可以粗略判断纤维化的程度，但这不能当做临床试验的终点指标。

因此，肝穿成为了重要手段。可是，很多药企一谈到肝穿就头疼，因为很多医院做不了。条件好的医院，如果已经积累了一定的量，并且尺度掌握的很好的话，现在还是可以做的，这就取决于医生的信心和病人的接受度。

除了医院需要加大配合，也不是所有医生对临床终点指标都认识清晰。药企在跟临床医生进行沟通时并不顺畅，当他们问到自己的药能否用这样的临床终点指标做判断时，临床医生可能会说，这是FDA，或者欧盟药监局或者中国药监局设定的标准，我们只能按照这个标准来做。

这些客观因素、临床终点指标的参考率以及临床试验的设计，都对NASH新药的临床试验产生了至关重要的影响。

面对这么多挑战，我们在2019 年成立了NASH新药联盟，全国有很多药企专家加入，前后总共有三四十人，创始委员大概是10人左右，我是其中之一，其他还包括复旦大学药学院付伟教授、北京清华长庚医院肝胆胰中心主任魏来教授、吉林大学第一医院肝病科主任牛俊奇教授等等。

后来，我们又把上海新华医院消化内科主任范建高教授、广州南方医科大学南方医院副院长孙剑教授、首都医科大学附属北京友谊医院副院长尤红教授，都拉了进来。他们作为临床医生，不仅关注NASH，还关注其他肝病领域的新药开发，我们也就把NASH新药联盟更名为中国肝病新药联盟。

联盟中聚集了不少专注肝病领域的国内药企，君圣泰、先为达、歌礼制药、众生睿创等企业，都帮助和支持了联盟的发展壮大。

我很荣幸兼任了联盟副主席，有了更多机会参与联盟的工作，把产业界和临床界的专家们拉到一起来讨论问题，我们希望能够成为企教研医联合的纽带和桥梁，更快推进有潜力的药物进入临床试验，把这条道路铺平，减少各界的屏障。

同时，联盟还会加强与监管机构的沟通。对于NASH新药评价，现在是以肝纤维化、NAFLD评分作为标准，产业界早就对此有疑虑，但是这是FDA、欧洲药监局、中国药监局都已经规定好了的，药企改变不了。我们希望通过联盟，增加与监管部门之间的对话，把一些意见反映给他们，让他们能够理解为什么要这样做，或者有没有可能进行一些标准的修改。

现在，Madrigal的Resmetirom已经获得了FDA的突破性疗法认定，在本季度就开始申报上市，此前，也看到Intercept的奥贝胆酸再次向FDA递交上市申请，NASH新药的获批将给产业界带来巨大推动力。

在我看来，如果Resmetirom获批，将会是一个里程碑事件。这个里程碑主要体现在，第一，以前NASH无药可治，获批后，将结束没有正规监管部门批准药物上市的历史；其次，Madrigal在去年的欧肝会和美肝会上，都没有公布临床终点指标，直到去年年底，才正式公布临床III期的终点指标。之前的欧肝会，美肝会，很多是以代谢性指标判断疗效，所以大家觉得药确实比较有效。Resmetirom的有效性在于，它达到了两个指标，既能够改善脂肪性肝炎，还能缓解肝纤维化，更关键的在于，Resmetirom的副作用不高。

这样一看，奥贝胆酸只达到一个指标，而且副作用较大，一半服用者会引起瘙痒。还有一个问题，奥贝胆酸会导致低密度脂蛋白的升高，低密度脂蛋白升高后就容易出现心血管风险、冠心病等。现在很多NASH病人都伴有高脂血症或者心血管的问题，如果继续升高，这对部分患者来说不容易被接受。

奥贝胆酸再次递交上市申请是基于可靠的临床数据。究竟能不能获批，我们还需等待。

但是，NASH领域需要一款药。这个行业需要有一个风向标，给产业带来一些信心。

当然，除了这两款药，还有很多NASH新药具有潜力。比如PPAR激动剂Lanifibranor，还有semaglutide，都值得持续关注。

在国内，也有一些新药企业在进行NASH研究。比如刘利平博士创办君圣泰，我印象深刻的是，在 2019 年的美肝会，君圣泰是唯一一家被选到主席主持的主论坛上的国内企业，当时被选上的几率大概就是2/ 1000-4/1000的水平，并且报告很成功。君圣泰将UDCA与黄连素结合形成了新的分子实体，本来是用于治疗硬化性胆管炎，结果发现对治疗NASH也有效果，目前在美国和中国同时做了IIa期临床试验，效果都很好，现在正在准备启动IIb期和III期临床试验。

还有陈小新博士的众生睿创，在做奥贝胆酸衍生物，我们也同样看到了希望。国内企业虽然起步比国外晚，但是正在朝着这方面不断努力