专访格博生物：从Celgene、BMS、J&J走出，开发全球首创蛋白降解药

分子胶与PROTAC靶向蛋白降解（TPD）技术因为其作用范围广、可靶向“不可成药”靶点以及克服耐药性等诸多优势受到学术界、产业界和资本市场的高度关注。2005年上市的分子胶药物来那度胺一度成为全球销量最高的小分子药以及孤儿药，2021年销售额高达128亿美元。2019年，第一款针对前列腺癌的PROTAC ARV-110进入一期临床，掀起了PROTAC新药研发的热潮。

分子胶降解药在展现巨大潜力的同时，也以其极高的技术门槛阻拦了很多欲入局者：一方面，全球专注分子胶药物的Biotech公司并不多，另一方面，已推进到临床阶段的分子胶药物数量有限；PROTAC降解药，尽管开发壁垒略低，但在降解靶点的选择、候选分子优化和临床差异化设计方面仍旧面临诸多挑战，也导致一些PROTAC领域上市的Biotech公司市值并不尽如人意。

不过，分子胶与PROTAC领域面临的困局，是新技术发展和应用历程中的必经阶段。MNC及投资者仍然看好蛋白降解赛道。2022年，以百时美施贵宝（BMS）、赛诺菲（Sanofi）、辉瑞（Pfizer）首的多家巨头继续加码蛋白降解技术，另有多家国内外Biotech完成融资。

基于多年来在MNC中对TPD技术的经验积累，和对未来TPD赛道巨大蓝海的判断，2021年3月，出身新基/百时美施贵宝（Celgene/BMS），在TPD药物研究领域拥有十余年经验的卢刚博士与来自强生（J&J）的付利强博士联合创立了杭州格博生物医药有限公司（以下简称“格博生物”），一家专注于“First-in-class”分子胶和PROTAC的新药研发公司。

格博生物多维度TPD平台的负责人在Celgene/BMS和J&J有丰富的分子胶和PROTAC药物研发经验，公司创立2年多来，在蛋白降解药的理性设计、TPD管线布局及TPD平台搭建、优化和运营都达到了世界级水平。截止目前，公司已先后获得2000万美元种子轮、近5000万美元A轮和2200万美元A+轮融资，吸引了包括高瓴创投、启明创投、礼来亚洲基金、凯泰资本、君联资本、险峰旗云和易方达资本等多家头部基金公司的青睐。

近日，动脉新医药专访了格博生物创始人兼CEO卢刚博士和联合创始人付利强博士，深入了解他们如何打造一家由中国科学家领导的世界级蛋白降解新药研发公司，以及他们对TPD领域的信心。

格博生物创始人兼CEO卢刚博士曾就读于复旦大学、美国加州大学洛杉矶分校和哈佛大学医学院，早在2014年就作为第一作者发表Science文章，开拓性地揭示了分子胶药物来那度胺的作用机理。进入产业界后加入了Celgene，负责药理研究与临床前研究，带领团队推进四款分子胶药物进入临床开发阶段，最快的分子已推进到III期临床。

与此同时，卢刚博士主导搭建了数十个分子胶全新靶点的发现、验证和药理探索平台，并培养了一大批分子胶药物研发的顶尖科学家。2020年，卢刚博士加入分子胶药物研发公司Neomorph，担任生物副总裁，全面负责公司的管线布局、平台搭建以及项目推进。

Celgene/BMS是全球蛋白降解领域的头部医药公司，上市了沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等第一代免疫调节剂(IMiDs)分子胶药物，同时推进了Iberdomide（CC-220）、Mezigdomide（CC-92480）、Golcadomide (CC-99282)、Eragidomide (CC-90009)等cereblon E3连接酶调节药物(CELMoD)进入临床研究阶段，并取得了不错的临床数据。

卢刚博士对分子胶有不同寻常的热情和见解，对自己投身和主导创业十分期待。2020年，卢刚博士通过投资人认识了联合创始人付利强博士。付利强博士曾就职于艾伯维(AbbVie)与强生(J&J)，对PROTAC和分子胶有多年经验和深入见地。

基于共同的理念和愿景，以及过往多年的经验积累，两人共同认为靶向蛋白降解药物势必开启继激酶抑制剂后下一个小分子新药研发的黄金时代，同时分子胶有较高的技术与经验壁垒，正是开启新篇章的绝佳时机。

格博生物创始人兼CEO卢刚博士与联合创始人付利强博士，来源：受访者供图

2021年3月，两人远程开启了这场创业，建立了杭州格博生物，英文定名为GluBio。

“Glu是分子胶结构一个化学片段的简写，也很容易让人联系到胶水的英文Glue。我们认为生物学与化学的密切结合是发明新药的不竭源泉。希望创立一家由中国科学家领导的卓越的靶向蛋白降解新药公司，和志同道合的伙伴一起做出真正好的新药来帮助全球病患，这是我们的初衷。”卢刚博士表达了对公司的愿景。

格博生物正在逐步壮大团队，在上海张江药谷和加州圣地亚哥建立了两大研发中心，80%的团队成员拥有博士学位，核心成员都曾就职于全球Top10制药公司。

分子胶和PROTAC是格博生物的主要研究方向。

PROTAC由靶向目标蛋白的配体、连接子和E3泛素连接酶结合物三部分组成，三模块目前市场的研究都很成熟，可以通过模块化开发，理论上可以应用于任何的靶点。但PROTAC分子比较大，导致其理化性质较差，口服生物利用度不好，整体成药性面临挑战。

分子胶在成药性方面则更具吸引力，其分子量相对较小，具有更高的膜渗透性、更佳的药代动力学特性以及更好的可开发性。分子胶的作用机制与PROTAC不同，以CRBN E3 连接酶为例，当分子胶与CRBN结合后，可以使CRBN与原本不具有天然亲和关系的新底物 (Neosubstrate）产生相互作用，以促进新底物蛋白的多聚泛素化，最终导致新底物蛋白被蛋白酶体降解。与PROTAC的作用机制相比，新底物蛋白的降解并不需要分子胶与新底物蛋白之间存在任何亲和力，从而大大增加了靶向“不可成药”靶标（特别是缺乏与药物结合口袋的大部分转录因子）的成功率。

“分子胶和PROTAC是小分子药物研发未来的主攻方向；传统小分子药物可以覆盖的靶点有较大局限性，但分子胶和PROTAC理论上可以降解85%以上的蛋白。更多公司入局，会加快更多“重磅”蛋白降解新药的诞生；赛道的全面爆发，需要再给一些时间。”卢刚博士表示。

但是分子胶的发展面临几个挑战：分子胶的设计复杂，无法像PROTAC一样可以参照已有的方法设计；度胺类药物的局限性亟待突破，目前报导的多数分子胶仍然和沙利度胺及其衍生物有较高相似度；以及当前没有足够大的分子胶化合物文库适用于多样化的高通量筛选。

卢刚博士也指出了分子胶的壁垒：“除非在分子胶领域摸爬滚打五六年，不然很难做理性设计。小分子抑制剂稍微修改一下可能只产生理化性质的变化，而对选择性或活性不产生影响，但分子胶不一样，哪怕是动一个原子都会有显著变化。所以没有技术平台和过往经验积累，做起来举步维艰。”

目前，已报道了超过600种E3连接酶，但只有5种被用于分子胶介导的蛋白降解，分别是CRBN、DDB1、β-TrCP、DCAF15和SIAH1，E3连接酶库仍然蕴藏着巨大的潜力有待开发。第一代分子胶药物基本都是意外发现，3款上市药物后，全球有十余款分子胶药物已进入临床阶段，但尚未推进到NDA阶段。不过当人们能够给予分子胶和PROTAC更多的耐心和关注，或许意味着行业才真正走向成熟和长期持续发展。

卢刚博士对分子胶的前景抱有巨大信心：“我觉得迟早会看到爆发。我们目前看到的成功分子胶药物仅是冰山一角，而这个冰山是很大的，下面潜在的机会还有很多。分子胶领域是一个巨大的蓝海。”

国内专注蛋白降解的公司尚且不多，在分子胶领域有深入洞察和理解的公司更为罕见。格博生物在短短两年时间，已建立了多维度蛋白降解筛选平台、创新靶点验证平台、分子胶理性设计平台，以及专有高活性分子库，成为行业内极具竞争力的Biotech。

“我们花了很多的精力、用多年的经验去组建有格博生物特色的蛋白降解平台。尤其是化合物分子库，分子胶需要一个具有多样性和新颖性的分子库，以保证筛到靠谱的靶点。诺华和BMS都有几十个这样的项目在做，中国科学家再不做就迟了。”卢刚博士介绍到。

分子库的多样性要依靠理性药物设计，如对母核进行大量替换和优化，以及对尾部片段进行多样性修饰，从而让化合物能降解各种蛋白。格博生物能在短时间内搭建“好用”的分子库，和颇具实力的药物化学和药物设计团队密不可分。

“虽然目前格博生物的化合物分子库并不大，只有几千个分子，但因其极佳的多样性和新颖性，并不妨碍我们去找到最好的分子胶靶点，同时能得到可靠的药物构效关系（SAR），然后快速推进到先导化合物优化（LO）阶段。这种能力非常关键，未来更多资本进来后，可以快速把这个模式和流程复制，推到更多靶点上去。”付利强博士补充了理性设计专有分子库的重要意义。

不靠堆量也能寻找好靶点，得益于格博生物团队在领域内摸爬滚打多年来的技术优势。在靶点选择上，公司有多层布局：选择临床上有一定验证，需要蛋白降解药去解决耐药机制的靶点；可通过TPD方法提高活性和选择性，从而改善药效和治疗窗口的靶点；通过生物学信息推测和验证“不可成药”靶点与什么疾病高度相关，从而研发真正意义上的First-in-class产品。

“平台独特、资源到位，有阶段、有层次地推进比冒进地做全新、尚未验证的靶点更稳健、更明智。”卢刚博士总结。

目前，格博生物的专有分子库及新靶点发现技术平台，通过高通量筛选，结合多组学与结构生物学，并利用机器学习与降解单元预测等理性设计平台，提高了分子胶药物的发现成功率和优化效率。

格博生物已有6条管线布局：针对血液瘤的分子胶药物GLB-001已获得FDA临床默示许可，即将启动病人入组；依靠临床开发经验和对靶点的独特认知开发的针对多发性骨髓瘤(MM)和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的GLB-002已进入临床前研究阶段，计划今年6月底递交IND申请。GLB-001和GLB-002相较已进入临床阶段的同类产品的选择性都有显著的提高，且有更好的治疗窗口，均具备First/Best-in-class的潜力。第三和第四款管线针对实体瘤，皆为First-in-class产品，且第三款争对多种实体瘤的PROTAC产品已确定PCC，预计明年中递交IND申请。

随着格博生物的发展壮大，卢刚博士也从科学家及MNC部门负责人的角色，逐渐转变为更全面的创业者和企业管理者。“这对我来说也是学习过程，我挺享受做管理和运营公司。最初做的时候偶尔会卡住，学到精髓后，就比较得心应手了。我现在觉得不论是做研发还是管理企业，都很有意思。更重要的是通过带领团队，大家齐心协力，将真正好的蛋白降解新药推向临床和上市，惠及广大病患，是一件非常有意义和开心的事情。这也是我们这代中国科学家的历史使命和任务。”