【首发】自免创新药研发公司凌科药业完成2亿人民币C1轮融资，独家专访创始人万昭奎博士

动脉新医药第一时间获悉，创新药研发公司凌科药业（杭州）有限公司（以下简称“凌科药业”），今日宣布顺利完成2亿人民币的C1轮融资。本轮融资由盛世投资、泰珑投资与联东投资共同参与。据悉，本轮融资将主要用于加速推进凌科药业核心产品的临床开发。

凌科药业成立于2018年，由来自辉瑞 (Pfizer)、默克 (Merck)和强生 (Johnson & Johnson) 的资深药物研发专家和高管共同创立，聚焦肿瘤及自身免疫疾病小分子FIC与BIC类药物研发，以第二代高选择性和第三代组织特异性JAK抑制剂的开发为核心，公司产品有4个适应症处于临床II期。

自身免疫疾病拥有巨大未被满足需求，已出现了多款重磅药物，JAK抑制剂由于其明确的疗效与成药性，以及其区别于生物制剂在多个方面的显著治疗优势，正在全球范围内逐步成为临床医生和患者的治疗首选。据弗若斯特沙利文预测，仅JAK1抑制剂市场在2030年将高达305亿美元，未来市场广阔。但JAK的高壁垒、安全性隐患，和可能出现的内卷也是行业需要面对的问题。

应怎样看待JAK的双面性？凌科药业是如何差异化布局JAK管线的？中国创新药公司又该如何推动JAK成为里程碑药物？近日，动脉新医药访谈了凌科药业创始人万昭奎博士。

凌科药业核心团队拥有平均超过20年的新药研发或医药领域工作经验，在药物化学、生物学、临床与商业开发等方面积累深厚。创始人万昭奎博士1994年从中国科学技术大学研究生毕业后前往美国深造，1999年在波士顿大学获得博士学位，此后前往哈佛大学开展博后研究至2001年。万昭奎的产业界经历始于惠氏，2009年惠氏被辉瑞收购后，万昭奎留在公司担任高级主任科学家直至2013年，彼时很多MNC在中国建立了新药研发中心，在众多MNC抛出的橄榄枝中，万昭奎选择了强生。

“强生推崇去中心化管理方式，给予较大的独立自主权。且当时强生在中国的药物研发刚刚开始，是个好机会。”万昭奎表示。

万昭奎加入公司成为亚太研发中心主要负责人之一，结合自身多年新药研发积累的研发经验，万昭奎在强生负责药化部门，也间接负责其他多个交叉科学部门，使得他拥有了综合经验，也成为他在2017年底考虑创业的优势之一。在MNC的职业生涯中，万昭奎博士主导和参与完成了多个药物的研发：HSD-016、HSD-621、Brepocitinib （现在处于三期临床）& Halaven™等。

凌科药业创始人万昭奎博士，来源：受访者供图

凌科药业的几位创始成员渊源已久，共同创始人、首席科学官汪俊博士与万昭奎相识于2008年，汪俊有超过30年学术及工业界新药研发经验，曾在默克公司工作多年；创立凌科之前就任美迪西生物担任副总裁；共同创始人、执行副总裁与化学部负责人Michael Vazquez博士则是万昭奎在辉瑞期间的同事，Michael Vazquez在辉瑞工作了近30年，提前从辉瑞退休，基于对万昭奎的信任加入了这家中国Biotech。公司另一位年轻的共同创始人是陈䶮，拥有11年医药工业界营销管理及投融资经验，在凌科药业任首席运营官。

“我们的团队已经走过五个年头，很稳定，相互合作也很好。”万昭奎介绍，“其实我是‘配角’，要替大家做好服务工作，给大家提供一个好的平台、好的环境，让大家能放开手干。”

凌科药业瞄准自身免疫疾病与癌症的创新药物研发，从2018年正式成立至今，已有10个在研项目，其中免疫项目为多数。万昭奎认为免疫疾病市场是第二大医药市场，布局自免慢性病有更高门槛，公司团队在自免领域有丰富经验，具有较大的竞争优势。

很长一段时间以来生物制剂是自身免疫疾病治疗的重要方法之一，尽管提升了很多患者的生活质量，生物制剂的几大问题仍无法被忽视：生产运输管理不便，价格高昂，更重要的是其起效较慢、药效也常常不是十分理想，且会产生抗药性。小分子免疫抑制剂，特别是JAK抑制剂的主要特点是药效好、起效快，MNC相继入局；在国外药企工作多年的万昭奎及其团队认为这是难得的时机。

“自免领域小分子药相对少，具有差异化的小分子免疫抑制剂将会有很大的发展空间，我们就是看准了这个机会。”

在自免领域的具体管线布局上，凌科药业采用了两条腿走路的方法。据万昭奎介绍，公司产品布局第一个层次的产品，是在相对稳健的、已验证的靶点上，差异化地解决问题，这是公司瞄准JAK抑制剂的主要原因，并决定从第二代JAK抑制剂入手。

第一代JAK抑制剂展现了不错的药效，验证了靶点和通道的有效性，但是安全性尚有提高的空间。凌科自成立开始便瞄准了具有更高选择性的第二代JAK抑制剂，希望研发出安全性更好的药物。

第二代JAK抑制剂可以选择性地抑制JAK家族成员，减少对JAK2的抑制作用，因此能够实现在抑制特定与疾病相关信号通路的同时，维持JAK2功能不受影响。第一代不具有选择性的JAK抑制剂会可能造成诸如红细胞减少和血小板减少等的不良反应，因此第二代抑制剂的研发被寄予厚望，是众多药企和Biotech的争抢地带。近期，国际上有几个第二代JAK抑制剂相继获批，包括艾伯维的乌帕替尼（Rinvoq，JAK1抑制剂）、辉瑞的阿布昔替尼（Cibinqo，JAK1抑制剂）、BMS的氘可来昔替尼（Sotyktu，TYK2抑制剂）。

国内的第二代JAK抑制剂公司中，凌科药业的LNK01001处于前列，其临床前数据显示，在和乌帕替尼以及阿布昔替尼的对照研究中，无论是从激酶或细胞或全血实验中，对于JAK2的选择性都远高于两者。在分子设计上，LNK01001避免了一些潜在的安全风险，GLP毒理实验中安全性部分指标良好。LNK01001目前已完成了类风湿关节炎的临床Ⅱ期研究，研究结果令人鼓舞，II期临床试验在主要和关键次要疗效终点上相对安慰剂都显示了有统计学意义的疗效差异，且表现出良好的安全性和耐受性。同时在治疗24周后，高低剂量组的主要重点ACR20达标比例均超过90%。目前LNK01001的强直性脊柱炎和特应性皮炎的临床II期研究即将完成。

LNK01001以其优异性能吸引了外部合作，2022年3月，公司和先声药业达成商业化合作协议，后者将获得高选择性JAK1抑制剂LNK01001在中国境内合作两个适应症的独家商业化权益。

万昭奎称，凌科药业已经在进行第三代JAK抑制剂的开发。“不管是第一代还是第二代，口服给药后，药物输送到患者全身器官和组织，和生物制剂类似，产生全是系统性免疫抑制，从而导致安全性任然不是十分理想。第三代是把药物输送到致病组织和致病器官，减少系统性的全身免疫抑制，从而更大地提高安全性。目前辉瑞、强生、阿斯利康、罗氏和诺华等都有在第三代产品上的布局，凌科产品处于前列。”

LNK01003就是第三代JAK抑制剂之一，这款具有肠道限制性的口服小分子JAK抑制剂产品由凌科药业自主研发，拟用于治疗溃疡性肠炎等相关疾病。限制药物仅仅暴露在胃肠道中并结合高系统清除率，可以大幅减少系统性免疫抑制而带来的潜在副作用。并且，由于药物富集于消化道组织中，可以更大限度地抑制多个和IBD相关的炎症细胞因子的信号通道。因此，LNK01003可以提高安全性的同时，可以潜在地提高药物疗效。

今年4月，公司宣布LNK01003在临床I期健康人试验表现良好，单次和多次剂量递增试验中都具有良好的PK特性和耐受性，现在正在开展病人的POC临床研究。

LNK01004是凌科自主研发发的另外一个组织限制性的第三代JAK抑制剂，是一个针对皮肤免疫性疾病的新药。在临床前是试验证明，该药物主要富集在表皮和真皮组织之中，在动物模型上也展现了非常好的安全性和有效性。LNK01004已经在健康人身上完成了I期临床试验，近期已经在银屑病病人身上展开了安全性和药物PK性能的试验，并初步探索LNK01004在轻中度斑块型银屑病受试者中多次局部给药后的初步疗效。

“我们在第二代、第三代JAK抑制剂中都身位领先，这也是我认为当初创业领域选择是正确的原因，这些产品已展现出Best-in-Class和First-in-Class的潜力。因为我们在十几年前就有第一手成功开发JAK抑制剂的经验，同时现有团队整体富有成效的药物筛选和杰出的创造力，给了我们在这个领域第二次机会，所以我常常和Michael开玩笑说，我们可能打败了过去的自己。” 万昭奎感慨凌科差异化明显的JAK抑制剂时说道。

JAK抑制剂可以覆盖的适应症和市场规模，以及国内自免疾病市场的不断扩容，都吸引了大量中国制药公司布局JAK抑制剂研发。据兴业证券发布的研究报告，中国自免市场整体规模将从2019年的24亿美元增至2030年的241亿美元，增速显著高于全球。根据企业公布的消息及相关临床试验登记数据，目前由国内公司主导研发的JAK抑制剂数量已超20个。

有分析认为，JAK抑制剂也会像PD-1一样经历内卷。但万昭奎认为，“即使到今天，质量比较好的抑制剂还是很少，同时JAK抑制剂的适应症众多，因此对于一个性能优异的产品来说，一旦做出来就一定会有巨大商业和应用价值。另外，业界一定会从PD-1的竞争中体会到低质量的同质化竞争的后果，明智的企业和投资人一定会择优发展，及时做出进退的决定。”

JAK激酶参与多种细胞类型的JAK/STAT信号通路，在多个功能水平上进行调控，变量众多，开发难度大，存在相当高的壁垒。此外，安全性也一直让患者对JAK抑制剂有复杂的情感。JAK的双面性也同样展现给了开发者，一面其前景让人无限憧憬，另一面又让参与者折戟受挫包括FDA的黑框，也一直“萦绕”着这个领域。

当年Gilead花了3亿美元的首付13亿美元的里程碑付款引进了当时处于前列的JAK1抑制剂Filgotinib；由于其其安全性和药效和现有处于前列的JAK1抑制剂相比来说有些不足，因此现在只有一个适应症在欧洲被批。相比之下，第一个全球获批的JAK1抑制剂是AbbVie的Upadacitinib，其第一个RA适应症是2019年9月份美国获批，当年销售就达到了7亿美元；其他多个适应症是过去一年半左右获批的，2022年的销售额就近26亿美元了，可见市场的接受程度非常之高。近期真实世界数据显示Upadacitinib的安全性和生物制剂没有区别^[1]。预计Upadacitinib的销售在2025年就达到80亿美金；其RA适应症上的销售量在2026年将会超过第一代JAK抑制剂Tofacitinib 和Baricitinib总和的4倍以上，而且其峰值会将在2030年左右，将是一个超过百亿美元以上的巨型重磅炸弹。即使如此，Upadacitinib也和另外一个重磅炸弹Humira一样，附有黑框警告。 

对此，万昭奎认为：“这些警告意在提醒医生和患者注意药物的主要风险和如何应对防范，但是对JAK抑制剂的认可度是在增长的、在类风湿关节炎患者的治疗中，JAK抑制剂的使用率逐年攀升。我们看到一个真实世界数据的报道：患者和医生对JAKi治疗的满意度都已经远远超过了生物制剂^[2]。另一个在澳洲患者的真实世界数据研究发现^[3]：类风湿关节炎患者中使用JAK抑制剂循环和转换的首选使用率达到了30%。同时，第二代JAK抑制剂Upadacitinib已经取代了正在快速替代第一代JAK抑制剂Tofacitinib和Baricitinib。其中，大约70%的使用Tofacitinib的病人和大约90%的使用Baricitinib的病人已经转到使用Upadacitinib了。”

“这是来自在海外的观察，药效好、起效快，JAK抑制剂是真正受到医生和患者青睐的，其实国内的专家和患者们也有相似的反馈。”

凌科药业致力于为全球患者带来差异化的创新药疗法，并利用其丰富的经验与差异化技术，推动更高疗效、安全、经济方便的产品研发，以及继续寻找有力的国内外合作方，让双面天神JAK把其天使的一面展露给更多患者。

参考文献：

1. Burr NE, Gracie DJ, Black CJ, et al Efficacy of biological therapies and small molecules in moderate to severe ulcerative colitis: systematic review and network meta-analysis. Gut 2022;71:1976-1987.

2. Taylor PC, Fautrel B, Piette Y, et alPOS0680 PHYSICIANS’ REASONS FOR PRESCRIBING JANUS KINASE INHIBITORS (JAKi) IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS (RA), AND ASSOCIATED ALIGNMENT BETWEEN PHYSICIANS AND PATIENTS IN A REAL-WORLD CLINICAL SETTING. Annals of the Rheumatic Diseases 2022;81:616-617.

3. Ciciriello S, Smith T, Osullivan C, et al POS0223 PATTERNS OF JANUS KINASE INHIBITOR CYCLING FOR THE MANAGEMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS IN REAL-WORLD CLINICAL PRACTICE: AN ANALYSIS OF THE OPAL DATASET. Annals of the Rheumatic Diseases 2021;80:330-33