合成生物学CRO融资2800万美元，让“一键”基因合成成为现实

近日，合成生物学解决方案提供商Telesis Bio获得2800万美元的优先股初始预付资金。该私募还包括发行股权认证，如果现金行使，将为Telesis Bio提供另外4620万美元的收益。

本轮融资由Novalis LifeSciences LLC领投，Northpond Ventures、BroadOak Capital Partners和M-185 Corporation参与。

Telesis Bio致力于为科学家创造新颖的合成生物学解决方案，目前已推出商业化自动台式基因合成平台BioXp。这是一个能够在几小时至几天内合成DNA和RNA的台式自动化仪器，可满足合成生物学发现和临床前开发需求。

Telesis Bio（曾用名Codex DNA）2021年在纳斯达克全球市场上市。截至6月16日，Telesis Bio市值为6062.10万美元。此前3月，Telesis Bio发布了两个新型试剂盒，实现了对于BioXp平台适用方向的扩增。这使其股价上涨了10%。

目前，DNA合成主要依赖传统的化学合成法，其合成长度及成本存在难以逾越的极限，无法满足生物制造领域日益增长的需求。制备过程中使用和产生的有毒化学物质也带来了一定危害。

酶促DNA合成（EDS）因其在合成速度、长度、效率及成本等方面拥有化学合成无法比拟的潜力，因而成为DNA合成技术发展的前沿。Telesis Bio的核心合成方法即为Daniel Gibson联合发明的Gibson Assembly方法。

Gibson Assembly方法是一种无缝组装的酶切连接方法，能够简单、快速、高效实现DNA定向无缝克隆，最多可一步完成6个片段的连接。这一方法是目前最常使用的酶切克隆方案之一，也是分子克隆的“金标准”。

Daniel Gibson博士

图源：Telesis Bio

2004年，Daniel Gibson博士成为基因组学研究组织JCVI的合成生物学组教授，参与制造全球首个合成细菌细胞——丝状支原体JCVI-syn1.0（Mycoplasma mycoides），开发了Gibson Assembly方法。同时他还在Synthetic Genomics担任多项职务，2018年进入Telesis Bio担任首席技术官。

2019年，美国合成生物学公司Synthetic Genomics旗下的子公司SGI-DNA正式宣布独立运营，随后更名为Codex，即今天的Telesis Bio。

母公司Synthetic Genomics由合成生物学研究先驱、基因组学研究先驱J. Craig Venter博士创立。J. Craig Venter博士是JCVI和Human Longevity的莱讷河创始人和执行总裁。Human Longevity曾是世界上最大的人类基因测序公司，拥有全世界最完整的生物信息数据库。

BioXp平台集成了DNA和mRNA合成的全流程。依托这台全自动化、高通量的台式机，只需要点击按钮，即可实现快速、自动合成生物序列。

图源：Telesis Bio官网

这一全自动合成的平台能力依托于Telesis Bio的科学创新：

1-创新的运动控制

2-流体处理

3-甲板上热循环功能

4-Gibson Assembly方法

BioXp平台样机

图源：Telesis Bio官网

相比传统的单个DNA和RNA制备方法，BioXp平台利用自动化的可靠性和易用性，优化资源利用率，加速候选序列制备。因此，科学家能够克服因获取DNA和mRNA的复杂性限制，扩大合成生物学发现，加快产品开发周期的设计—构建—测试过程。

目前，BioXp平台已更新至第三代产品，即BioXp9600。相比上一代产品，BioXp9600旨在加速高吞吐量筛选和发现工作流程，使平台可在一夜之间无缝合成和克隆97个候选基因。

基于新一代机器BioXp9600，Telesis Bio提出了一个高通量、完整、自动化的解决方案，即附加BioXp试剂套件，适用于特定的合成生物学工作流程制作。在这一延伸的解决方案中，使用者将能够一键自动合成mRNA、克隆扩增DNA、构建变体库等。

随着BioXp平台套件升级，Daniel Gibson方法也更新为Gibson Assembly RapidAMP方法。这一方法允许无细胞合成和扩增转基因合成DNA，并允许在一次运行中生成多达24种不同的DNA结构。

资料：Telesis Bio

制图：动脉网

目前，适应不同赛道的套件试剂盒正在陆续上市，成为BioXp平台的强势补充。其NGS库套件5月完成首次商业发货、DNA克隆试剂盒5月完成首次商业装运。

搭载试剂套件的BioXp9600实现了一键自动制备、全流程自动化的合成生物学工作。这一自动化被用于合成生物学的许多领域，包括新型传染病疫苗、抗体治疗与免疫疗法、工程肉类替代品、可持续细胞农产品等的研发之中。

BioXp平台可以在几天至几周的时间内实现大型结构和全长基因组的构建、编辑。同时，BioXp平台的使用可以修改曾经无法编辑的工程师基因组和疫苗支架、设计缺乏致病性的全合成基因组、快速实现新兴菌株的研究和开发。

作为主要的肿瘤排斥抗原，新抗原允许肿瘤激活免疫平台并能够诱导有效的抗肿瘤反应。随着癌症治疗个性化药物增加、单个患者新抗原开发受到关注。在识别和验证新抗原过程中，速度是其中重要一环。

BioXp的按需、高通量基因和mRNA合成、克隆可以快速筛选和开发个性化的癌症治疗。Gibson Assembly RapidAMP技术在克隆和扩增过程中避免使用大肠杆菌，从而消除了内毒素污染和免疫原性。

BioXp平台可快速合成的Denovo基因可以增加抗原蛋白的特异性、制作更有效的疫苗佐剂和更安全的特化载体。同时，BioXp平台的密码子优化和突变库可以加快疫苗开发速度，并提高重组基因、佐剂和载体的效率和安全性。此外，抗原表位映射技术和BioXp平台的快速迭代能力，可以加快疫苗开发的合理设计策略。

BioXp平台可实现一天内的高通量DNA合成，简化抗体候选者的筛选和优化工作流程。使用BioXp平台，研究者可以实现一键合成可变区、克隆至表达向量，并将生成质粒自动放大至转染规模。通过申请，Telesis Bio将提供一个自动化BioXp合成生物学解决方案和操作白皮书。在现实案例中，抗体候选合成时间减少了66%。抗体发现在6周内完成。

针对接受癌症免疫治疗以及新型免疫调节疗法的患者，免疫检测的速度和效率决定了治疗方案的调整。BioXp平台的高通量基因合成和灵活克隆能够快速筛选和设计新的CAR、工程TCR、人工转录因子，从而提高肿瘤特异性。这可以支持开发新的基因回路或CAR，通过改变工程T细胞活性或降低免疫抑制线索提高疗效。

BioXp平台可用于快速产生小规模、生物活性的mRNA，以识别治疗候选的mRNA。在药物发现和开发期间，广泛的按需、自动库合成菜单能够进一步加速设计-构建-测试周期的迭代。当BioXp库套件与mRNA生产结合使用时，筛选和优化时间可以缩短数周或数月。

代谢工程涉及重建和优化模型生物的生物合成途径，能够创建强大的细胞工厂，为各种应用实现蛋白质、酶、代谢物和生物分子的高效生物生产。使用BioXp平台重组新的基因、基因电路来改变构成部分宿主通路，可以精确有效地生产有价值的生物分子，用于生物医学、工业和研究领域应用。

例如，通过BioXp平台合成DNA和mRNA、从预测序列中生成蛋白质，可以帮助更快测试未经检验的蛋白质或酶功能，加速DBTL周期。通过测试催化位点变化的不同组合，蛋白质或酶的功能界限将有可能被突破，以快速推出有价值、低成本的产品。

代谢工程和酶工程的DBTL流程

图源：Telesis Bio官网

BioXp平台与denovo模块化库设计改造了传统供应链、消除了繁琐的验证，实现了高多样性和低多样性库的快速生成。采用BioXp平台，目标库还能够自动识别序列是否有效，进行持续迭代，助于发现活性高于原始酶的酶。

Daniel Gibson并没有停下研发的脚步。沿着Gibson Assembly酶切方法，Telesis Bio创新团队开发出新一代EDS方法，称为SOLA（short oligonucleotide ligation assembly）。

SOLA方法能够从数字DNA序列开始，快速、高保真组装DNA寡核苷酸。目前SOLA方法可制备高达100 bp的寡核苷酸，并应用于生产PCR引物、诊断探针、测序浓缩探针和CRISPR-Cas9引导RNA。此外，100 bp产品可以在BioXp平台上快速组装，以产生合成基因、基因组、mRNA和蛋白质，从而实现全自动的数字到生物转换。相比TdT法和化学合成法，SOLA EDA更快、更准确、吞吐量更高：

1-一旦数字输入所需的DNA序列，软件会确定需要哪些构建块，进而自动完成寡核苷酸生成，可制作任何DNA序列。

2-100-mer寡核苷酸可以使用Gibson Assembly在任何基因组中构建任何基因。

3-寡核苷酸的制备只涉及2个步骤的3次循环，形成100个碱基的序列。相比之下，使用单个碱基制备的传统方法需要4个步骤的100次循环。

4-平台搭载的DNA构建块可以反复使用数十万次，DNA合成成本呈指数级下降。

5-SOLA方法没有传统寡核苷酸合成过程中使用和产生的化学废物。

6-使用短DNA构建块合成寡核苷酸的技术提供了更高的耦合效率，即产生了具有更高序列精度和全长产物百分比，有可能优化下游应用（CRISPR、NGS）的准确性。

SOLA酶促DNA合成技术将集成于Telesis Bio的下一代Oligo打印机和数字生物转换器仪器中。

Telesis Bio初上市时，“首个合成生物学台式机器”的技术红利为其带来了高涨的股价。

图源：Google Finance

但单一产品管线带来的可持续性有限，难以获得长期的关注和资金支持。另外，作为基因编辑和基因疗法的CRO供应商，Telesis Bio的市场相对有限，股价表现一般。

目前，其平台产品正迎来商业化上升期、适应不同研发方向的试剂盒陆续推出，后生增长动力强劲。

广阔市场的净增有限，而Telesis Bio在mRNA赛道市场却颇受青睐。2021年12月，Codex DNA宣布与辉瑞达成合作，将其技术应用于mRNA疫苗和其他疗法的开发。

2022年底，Telesis Bio实现了与辉瑞合作与许可协议的第一个里程碑，进一步开发新型EDS技术SOLA，供应辉瑞用于mRNA疫苗和生物疗法的研发。这一里程碑也为Telesis Bio带来250万美元的收入。

2022年第四季度，Telesis Bio出售收入达到创纪录的950万美元，同比增长208%，其中BioXp平台销售达340万美元。单季度毛利率达到68%，2021年同期只有29%。2022年全年总收入2744万美元，超出了2021年底预计的2400万美元，同比增长了149%，毛利率同比增长263%。

根据Telesis Bio预测，其2023年全年总收入将超过4500万美元，毛利率在55%—59%之间。近期，Telesis Bio将参与2023年欧洲抗体工程和治疗展，展示其用于简化抗体发现的全套分子生物学工作流程解决方案。

作为CRO，Telesis Bio的路径并非难以复制——孵化于合成生物学先驱的母公司、机器技术研发团队来自于技术发明者本身、基础产品基础上不断延伸、发展出适应更多方向的套件装载品。

凭什么Telesis Bio能够脱颖而出，获得辉瑞合作协议，成为值得关注、后增动力强劲的基因领域CRO？更为重要的可能是步履不停——不断投入下一代技术研发、更新合成生物学应用场景、直面未来行业的激烈竞争。