万络分子设计者与色瑞替尼发现者联手，新契生物的小分子药物有何不同？

万络（药品名称：罗非昔布，英文名：Rofecoxib，别名：罗非考昔，Vioxx），属于环氧化酶2（COX-2）抑制剂。

抑制环氧化酶-2的药物主要可以产生抗炎和镇痛作用，故万络可用于骨关节炎和类风湿性关节炎治疗，还用于缓解疼痛和治疗原发性痛经，包括牙科和整形手术后的各种手术后的疼痛。此外，万络的镇痛效果与布洛芬疗效相同，且没有布洛芬药物的肠胃系统出血风险。

1999年5月21日，FDA批准默克的万络上市，2001年万络进入中国市场。据统计，全球约有2000万患者服用过此药，万络在2003年的销售额更是高达25亿美元。2004年9月30日，默克主动宣布在全球范围内召回万络，原因是相关研究资料表明万络可增加心血管疾病风险。

一代神药，在短暂的灿烂之后又骤然熄灭。

王召印博士回忆，万络上市那天，美国时代广场也挂上了获批的横幅，“万络是我职业生涯中的第一个里程碑，我亲手设计的第一个成药的分子。”

短短四年，一代神药却发生了戏剧性的一幕。

事件的起因是默沙东看到了万络在肿瘤模型中较好的活性，于是决定设计临床试验扩大其适应症。在一项名为APPROVe（万络预防腺性息肉瘤研究）的试验中，与安慰剂组相比，服用万络的病人用药长达18个月后出现确定的心血管事件（如心脏病及卒中）的几率增加了一倍。

基于APPROVe临床研究数据，默克宣布自愿撤回万络。

“我还记得那天是在纽约交易所开门之前公布的这个消息，当时身边完全被这个信息淹没了。”在失望和迷茫中，王召印选择咬牙走出来，并将这种失望和迷茫化为后来坚持研究环氧化酶通路的动力。

万络之后，王召印在默沙东还领导和参与研发了多款成功上市的重磅小分子药物，如安康信、Tredaptive。其中，安康信目前已在包括中国在内的全球的84个国家和地区上市。

戏剧性的经历使得王召印多年来坚持研究环氧化酶通路，“我想利用我多年来对这个通路的理解，随着新的发现、研发的沉淀，找到比万络更安全更有效的药物，来满足未满足的医疗需求。”

众所周知前列腺素E2 (PGE2)-PGE2 受体（EPs）的信号通路是环氧化酶炎症通路的核心，环氧化酶抑制剂的消炎镇痛作用是抑制了PGE2的合成，阻断PGE2-EPs受体信号通路。万络撤市后，多个学术机构对环氧化酶-2抑制剂在心血管系统的作用做了深入的机制研究，发现环氧化酶-2抑制剂除了抑制PGE2的合成之外，也造成心血管系统的前列腺素I2（PGI2）的合成受到限制，影响其舒张心血管的功能，因此导致心血管疾病发生率的增高。

在此基础上，进一步研究证明，PGE2的四个受体中，EP1和EP3与炎症无关，EP4的功能和炎症有着密切的相关性，而EP2的功能并不明确。所有证据表明，抑制PGE2下游的受体，比如EP4，并不会影响各种前列腺素的合成和水平，因此不会造成心血管疾病。

PGE2-EP4炎症信号通路的确认为制药界提供了一个安全有效治疗炎症疼痛的新方向。王召印领导的默沙东研究小组很快在2007年设计合成了选择性的EP4拮抗剂临床候选化合物MF-766，由于默沙东管线战略调整，此化合物一直没有进入临床试验。与此同时，PGE2-EP4信号通路在肿瘤细胞增殖、迁移以及对免疫细胞功能的抑制被多个研究小组阐明，这样EP4选择性拮抗剂则成为肿瘤免疫治疗的热门新靶点。

2012年回国创业之后，王召印利用他在环氧化酶通路的多年经验和知识的积累，很快成功研发了一款高活性的EP4选择性拮抗剂，早期因为资金问题，将其转让了出去，目前处于临床研究1B阶段。

2017年，经朋友介绍，作为化学家的王召印认识了生物学家李南欣。

李南欣此前具有15年诺华新药研发经历，历任诺华制药研究基金会基因组学研究所（GNF）肿瘤中心技术总监、副主任，曾获得诺华制药最高奖－总裁奖，在国际上率先发现EGFR-Ras信号传导通路，作为生物学基础理论写入Gene、The Biology of Cancer等生物学经典著作。

就职于诺华期间，李南欣领导研发了色瑞替尼和康奈非尼两款上市新药。与大多数在大药企工作的人不同，李南欣的工作并不仅限于某一个环节。李南欣是色瑞替尼的发现者，且主持了色瑞替尼临床前的研发，从早期的靶点验证、到化合物的筛选、转化医学的研究，再到最后的临床工作，也都全程参与了色瑞替尼临床试验阶段的决策和管理。

在李南欣研发色瑞替尼的过程中，曾面临过一个充满挑战性的阶段。当时这款药物已经进入了IND-enabling阶段，辉瑞却在同期披露了化合物（克唑替尼）的初步临床药效。公布的数据显示，该化合物与色瑞替尼的作用机理相差无几。

“那色瑞替尼这个分子怎么办？”那段时间这个问题一直盘旋在李南欣心里。好在，李南欣利用转化医学相关的知识，在零基础上，快速创新搭建了克唑替尼耐药模型。围绕这些模型，李南欣领导并验证了色瑞替尼的有效性，并用两年半的时间就将色瑞替尼推向临床获批上市。

2018年，两位成功领导研发过多款小分子创新药物并实现上市，且具有互补经验的科学家共同创立了新契药物，李南欣担任公司创始人兼董事长兼CEO，王召印担任公司联合创始人兼首席化学家，致力于抗肿瘤靶向及免疫治疗药物研发。

目前，新契生物总部位于广州，在上海和美国圣地亚哥也分别设有研发中心和实验室，核心团队具备深厚的新药开发理论知识和丰富的药物研发实践经验，成员间经验互补且合作多年。

目前，全球超过15%的恶性肿瘤由慢性炎症导致，COX-PGE2-EPs信号转导通路是核心炎症通路。在该通路里，常见的药物有非甾体类抗炎药和环氧化酶2选择性抑制剂，其作用机制都是抑制环氧化酶从而阻断环氧化酶-PGE2-EPs受体信号通路。在安全性方面，环氧化酶的抑制，导致了体内各种前列腺素的水平失衡，特别是抑制了血栓素A2和PGI2的合成，造成了肠胃系统的出血和心血管疾病发生风险的提高。下游EPs受体的抑制则不会导致各种前列腺素的水平失衡，因此安全性与非甾体类抗炎药和环氧化酶2选择性抑制剂不同。

在成功研制EP4选择性拮抗剂之后，这一研究领域的困惑一直是PGE2 的另外一个受体EP2在炎症通路和肿瘤免疫方面的作用。EP2和EP4都是Gαs-偶联的受体，均可激活腺苷酸环化酶增加cAMP浓度；EP2和EP4在肿瘤组织和免疫细胞中也有着类似的表达和分布。只是到近两年才有基因敲除和小分子拮抗剂试验数据显示只有将EP2和EP4同时抑制才能有效抑制肿瘤生长和免疫逃逸。

所以与EP4或EP2单拮抗剂相比，EP2和EP4的双抑制更能有效抑制肿瘤生长和免疫逃逸。在安全性方面，与环氧化酶抑制剂不同，通路下游的EP2/EP4双抑制不影响体内各种前列腺素的合成和水平，因此无肠胃和心血管系统的安全风险。

基于新的实验数据以及王召印在环氧化酶通路领域中数十年的积淀，针对癌症与炎症疼痛两大疾病领域，目前新契生物布局了EP2/EP4双拮抗剂，与业界的EP4选择性拮抗剂等其它环氧化酶通路抑制剂有明显的差异。

在适应症方面，EP2/EP4在胃癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、肺癌等组织中高表达，EP2/EP4双拮抗剂单药在多种癌种都具有潜在的治疗效果。

除了单独用药外，EP2/EP4双拮抗剂还可提升免疫检查点蛋白抗体治疗的应答率，联用的前景广阔。此外，近期的文献报道的研究中，发现大量对免疫检查点蛋白抗体治疗没有应答且预后差的患者表现出较高的COX-IS评分（环氧化酶-PGE2-EPs炎症通路信号），EP2/EP4双拮抗剂有望提高这部分患者的免疫治疗应答率。COX-IS评分工具有作为生物标志物的潜力用以寻找EP2/EP4双拮抗剂的适用人群，COX-IS评分高，预估EP2/EP4双拮抗剂效果好。

不难看出，新契生物的EP2/EP4双拮抗剂有望成为潜在的双靶点First in Class分子。目前，新契的化合物正处于IND-enabling阶段，预计明年上半年将进入中国、美国IND双报阶段。

除了EP2/EP4双靶点外，新契生物还布局了USP1（泛素特异性肽酶1）等合成致死靶点，全方位、体系化布局肿瘤微环境，开发小分子肿瘤治疗新药物。

通过合成致死机制，在BRCA突变或同源重组缺陷的肿瘤细胞中抑制USP1，可使肿瘤细胞因严重的DNA损伤而死亡。因此，USP1抑制剂可用于BRCA突变或同源重组缺陷的卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等适应症。在对PARP抑制剂无应答或耐药的患者中，USP1抑制剂亦可发挥疗效。除了单独用药之外，USP1抑制剂还与PARP抑制剂具有协同效应，联合PARP抑制剂可提高治疗效果，并预防或推迟耐药的发生。目前，该项目处于IND-enabling阶段，预计明年将进入IND阶段。

得益于新契生物的核心成员此前均具有领导研发过多款小分子创新药物并实现上市的成功经验，公司目前在研的多条管线都处于快速有序的发展中，“我们所有的项目都是实行中国和美国双报的政策，预计今年年底和明年将有多条管线提交IND申请。”

随着项目的快速推进，新契生物正在积极进行下一轮融资。提及未来规划，李南欣表示，“希望新契生物以多个有差异化优势的产品为切入点，不断产出First in class小分子药物。当然，我们也欢迎和产业链上下游的伙伴进行合作，共同推进行业的发展。”