市值已超900亿美元，Vertex如何布局T1DM干细胞疗法？

随着人们饮食结构和生活方式的变化，糖尿病患者人数持续增长。根据国际糖尿病联合会(IDF)发布的《2021IDF全球糖尿病地图（第10版）》，2021年全球有5.37亿成年（20-79岁）糖尿病患者，其中90%以上为2型糖尿病(T2DM)，约5%~10%为1型糖尿病(T1DM)。

T1DM是一种自身免疫性疾病，简单来说，就是人体缺乏产生胰岛素的细胞，导致机体无法维持正常的血糖水平。T1DM临床的主要治疗方法是注射外源性胰岛素，但这种方法无法从根本上改善疾病进展，甚至还会引发肾病/衰竭、心脏病、中风、神经损伤等并发症。

因此，需要开发针对T1DM患者的新型疗法。近些年，细胞疗法成为当今生物医药领域最热门的赛道之一，主要包括免疫细胞疗法、干细胞疗法。干细胞疗法指的是将健康的干细胞移植到患者体内，得到修复病变细胞或再建正常的细胞或组织。干细胞凭借其多向分化、免疫调节以及分泌细胞因子等功能，成为细胞治疗研究的核心领域之一。

在全球范围内，许多生物医药公司都在此赛道积极布局，比如CellTrans、Creative Medical Technology、Sigilon Therapeutics、PharmaCyte Biotech等。其中大多数管线处于研发早期，CellTrans的同种异体胰岛细胞疗法Lantidra已于2023年7月3日获批上市，成为首个获批的T1DM 细胞疗法。

Vertex Pharmaceuticals（福泰制药，以下简称Vertex）就是T1DM干细胞疗法赛道的一家公司。2023年6月23日，Vertex宣布VX-880在治疗T1DM患者的I/II期试验中取得积极结果，接受治疗的全部6例患者均分泌了内源性胰岛素，在减少或消除胰岛素使用的同时改善了血糖控制。这一数据为T1DM患者带来功能性治愈疾病的希望。

干细胞治疗T1DM从三个重点入手：保护残余β细胞、恢复β细胞和β细胞免疫保护。

1.保护残余β细胞：干细胞分泌旁分泌细胞因子和沉积细胞外基质，提供良好的微环境。

2.恢复β细胞：干细胞发挥自我更新分化的功能，诱导分化为胰岛素分泌细胞，激活内源干细胞促进胰岛β细胞再生。

3.β细胞免疫保护：干细胞通过抑制炎症损伤和免疫介导的排斥反应，改善胰岛细胞功能。

X-880是Vertex的第一个研究项目，是一种干细胞衍生的、完全分化的、产生胰岛素的同种异体胰岛细胞疗法，用于治疗T1DM。VX-880通过肝门静脉输注给药，输入胰岛β细胞分泌胰岛素，以恢复胰岛细胞功能以及机体调节葡萄糖水平的能力。但是X-880需要与慢性免疫抑制疗法联用来保护胰岛细胞免受免疫排斥。X-880目前已经推到临床Ⅱ期试验。

除VX-880之外，Vertex公司的VX-264也已经进入临床开发阶段。VX-264是一种干细胞衍生的、完全分化的胰岛细胞疗法，在保护细胞不受免疫排斥的同时，释放细胞生成的胰岛素。

相较于VX-880，VX-264给这些干细胞外面加了一层封装外壳，输注入肝门静脉后，不需要再服用免疫抑制剂，就可以免遭免疫系统的攻击。这个优点可以扩大该研究疗法覆盖的T1DM患者群体。2023年3月9日，FDA批准VX-264的新药临床试验申请，目前正在加拿大进行I/II期试验。

第三种VCTX-211是一款治疗T1DM的基因编辑、同种异体、干细胞衍生的候选疗法，目前正在进行I/II期临床研究。

除了T1DM之外，Vertex还有其他严重疾病的临床管线，涵盖小分子、细胞和基因疗法，治疗领域包括囊性纤维化(CF)、镰状细胞病、β地中海贫血、APOL1介导的肾脏疾病、疼痛和α -1抗胰蛋白酶缺乏症等。其中，研发进度最快的是CF管线。

Vertex在研管线 图源：Vertex年报

CF是西方白人中最常见的体染色体隐性遗传疾病，是由囊性纤维化跨膜调节因子(CFTR)的基因突变引起的。CF患者在气道上皮细胞中缺乏功能性CFTR，导致气道表面液体的脱水和酸化，进而反复引起肺部感染，气道分泌物增加，最终导致呼吸衰竭。

根据美国囊性纤维化基金会(CFF)的数据，美国约有近4万名CF患者，全世界估计有10万名患者，平均死亡年龄为30.8岁。

Vertex是CF药物治疗领域的龙头企业。截至目前，Vertex公司已上市4款CF药物，都是作用于CF发病机制的关键蛋白CFTR，在研管线中还有几个正在进行的临床和研究项目。上市药物包括Kalydeco、Orkabi、Symdeko、Trikafta，其中前3款药物可治疗全球约40000例患者。

三联药物Trikafta是一种口服药物组合(elexacaftor、ivacaftor和tezacaftor)疗法，可以增加细胞表面的CFTR蛋白的数量和功能。2023年4月27日，Trikafta经FDA批准，可将治疗范围扩大用于2-5岁幼儿的CF治疗，能覆盖全球约90%的CF患者。

Vertex于1989年成立，主要业务是生产和销售用于治疗肺部疾病、肾脏疾病、血液系统疾病等疾病的药物。但实际上Vertex正式加入T1DM干细胞疗法研发行列是在公司成立三十年后。

2019年，Vertex以9.5亿美元收购了Semma Therapeutics。后者是一家Biotech公司，为依赖胰岛素注射的T1DM患者开发干细胞疗法，他们利用人类诱导多能干细胞(iPSC)来制备大量的胰岛β细胞，然后移植给患者，降低患者对胰岛素的依赖。通过对Semma的收购，Vertex获得了干细胞疗法VX-880，正式加入T1DM干细胞疗法研发行列。

2022年5月，Vertex公布VX-880治疗T1DM的Ⅰ/Ⅱ期临床试验数据，但是针对剂量递增的进一步临床试验被FDA叫停。同年7月，FDA解除VX-880的临床搁置后不久，Vertex就宣布以3.2亿美元收购ViaCyte公司，将ViaCyte旗下的三款治疗糖尿病的细胞疗法收入囊中，借此加速开发VX-880。

与成立于2015年的Semma相比，成立于1999年的ViaCyte是Biotech领域的老兵，专注于研发新型干细胞衍生胰岛细胞替代治疗方案，用于治疗T1DM，以及开发针对需要胰岛素的T2DM的“下一代”疗法。

2023年3月，Vertex与CRISPR Therapeutics达成一项新的协议，Vertex预付1亿美元以及2.3亿美元的奖金，获取CRISPR的CRISPR/Cas9基因编辑技术的非独家使用权。

Vertex和CRISPR早在2015年就开始合作，专注于开发针对人类疾病潜在遗传原因的新治疗方法。通过此次合作，Vertex将借助基因编辑技术调整基因组成的方式，使干细胞更容易被宿主体接受，以此开发第三种治疗T1DM的细胞疗法VCTX-211，可为T1DM患者的治疗带来更多选择。

Vertex（股票代码为NASDAQ: VRTX）总部位于波士顿，于1991年成功上市，从诞生到上市仅不到三年时间。近十年来，Vertex股价不断上涨。2022年，即使在主要股指暴跌的情况下，其股价仍然飙升了30%以上。截至目前，Vertex市值已经超过920亿美元，位列世界药企前30强。

Vertex曾经靠丙肝药物赚到第一桶金，后来转战于罕见病CF。目前Vertex的产品销售额均来自治疗CF的四款药物，因为几乎没有竞争对手，利润水平较高。

截至2022年12月31日，Vertex的现金储备从2021年12月30日的75亿美元增至108亿美元，2021和2022年公司总研发费用分别为39亿和36亿美元。根据公司的在研管线，接下来将有几款药物进入Ⅲ期试验，镰状细胞病和β地中海贫血疗法CTX001也即将获批，研发投入会在上一年的基础上有所增长，还会产生新的推广费用。

研发费用和现金储备 数据来源：Vertex官网

Vertex表示，公司在未来五年内有望推出5款新药，获得新的市场和收入流，预测至少有几十亿美元的新收入，可与为公司创造持续收入的CF药物一起推进在研项目。