2023年6月29日，在天津市滨海新区于家堡洲际酒店举行的VB-Link未来医疗成果转化与合作大会上，中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心办公室执行主任——唐玉发表了《以临床价值为导向的新药研发》的主题演讲。
唐玉主任介绍了医疗机构在临床研究和新药开发中的重要性，临床是新药研发的起点和终点，面向患者的临床医生是需求的提出者，也是验证新药疗效的实践者。唐玉提到，近年来，围绕“临床价值导向的新药研发”在医疗领域引起了广泛讨论。生物医药产业具有特殊性，应当注重其社会属性和造福人类健康的使命。临床价值导向是医药创新的基础，新药的表现和接受程度取决于是否满足临床价值。唐玉还提到了肿瘤科医生关注的需求，如生存延长、精准治疗和长期生存患者的健康管理等。在临床设计和研究中，需要紧密结合研发端和临床端，深入沟通和讨论，保持开放的心态。同时，临床试验应尽量提供广泛应用的最佳治疗方式，确保研究结果反映药物的真实价值。联合用药需考虑生物学机制合理性，以实现更好的临床效果。
演讲实录
非常高兴有机会在这里跟大家分享一下我们的工作中得体会。简单介绍一下，中国医学科学院肿瘤医院是国家肿瘤临床医学研究中心、国家肿瘤规范化诊治质控中心、国家食品药品监督管理总局认证的国家药物临床研究中心所在地，是集医、教、研、防于一体，全方位开展肿瘤相关基础研究和临床诊治的国家标志性肿瘤专科医院。我们每年开展非常多的肿瘤新药、新型器械的临床研究，在整个新药研发链条中，临床端是起点，我们是需求的提出者，当然我们也是终点，在医院开展临床试验来验证各个企业所研发的产品是否能造福我们整个人类。
这些年大家对以临床价值为导向的新药研发这一概念讨论的非常热烈。到底什么是临床价值，我们应该怎样“以临床价值为导向”开展新药研发，这也是我今天接到的命题作文。
生物医药产业本身有很多的特殊性，关健老师讲了许多医疗领域伦理的问题，我们确实看到，与其他产品相比，生物医药产业在具备一般商品属性的同时，我们会非常注重它的社会属性，我相信每一个医院，从事生物医药产业的人（无论是投资还是研发），心中都怀有造福人类健康、改变人类命运的梦想。生物医药产业是一个强监管的产业，是因为我们每个产品、每个技术的推出，都与人的生命息息相关。我们在推出产品时，作为企业当然要考虑盈利的问题，但在更大的框架下，如何推进整个人类生命健康的发展，如何推进社会福利，是所有的从业人员一定要去考虑的一个问题。
在这样的一个特殊情况下，我们会看到，“以临床价值为导向”是医药创新的立足之本，产品在最后能否表现得很好，能否被医生患者所接受，关键在于其是否满足临床价值。我们也可以反过来说，如果说这款药物能很好契合我们的临床需求，如去年肿瘤界的明星药物ADC，治疗乳腺癌的DS-8201，这些药物极大地满足了我们的需求，具有很强的临床价值。
近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）和中国药监局发布一系列政策，这些政策都在鼓励我们把目光投向医疗面临的更为急迫的问题。从监管的角度来讲，通过出台鼓励政策来帮助大家在非常难的领域推进和发展，尽可能降低研发的成本和后期推广的成本。药监局在2021年发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》在业内引发轰动，但对于我们医生看来，我们觉得这篇文章谈的都是老生常谈的话题。它在业内有这么强的反响，引发了许多业内人士深入的思考。这可能也是在提醒大家，我们应该回归初心，思考药物研发应该围绕怎样的路线来进行。
从临床价值来说，我们要考量的第 一个问题：什么是临床价值。这些年我们在许多会议上都有讨论这个问题，是对生命长度的追求，还是对生命质量的追求，这应该是我们每个人生命本真的愿望，中国古代的帝王将相也是在追求长生不老和永葆青春。说到底，我们所追求的是活的时间更长，活得更加有尊严，活得更加有质量，这永远是临床最 大的目标。落实到新药研发端，或落实到具体的问题上，我们每一个想法、每一个产品在落地的过程中，我们不断地问自己，这个产品到底能够解决怎样的健康问题，这个健康问题在当下最好的方案是什么，它的优势在哪里，它的不足是什么，需要改进的是什么？这款产品和当前标准治疗相比到底具有哪些优势。这个优势，从科学的角度讲有可能是更有疗效，延长了生命，更好地控制血糖，更好地改善了视力；也有可能效果差不多，但是更加安全；也可能是，效果差不多，安全性也差不多，但患者的体验更好，从原来一个月一次的用药频率现在变成了三个月一次的用药频率，从持续地用药变成了一次用药解决了所有的问题；从商业层面上来看，成本更低，储存、运输更容易等等，但差异化优势永远是在这个市场上的立足之本。
这三个问题，前面的两个问题其实是对当前临床需求的理解，为获得这两个问题的答案，就需要更多地贴近医生、贴近一线医务工作者，去了解当前临床所发生的事。大数据可以看到全貌，但却不太能看到微观的情况，大数据所提出的现象背后，本质的原因可能是需要跟一线的工作人员和你直接的用户做对接，以便产生更好的联结和更好的理解。对于后面的问题，这款产品的优势是什么，这需要去深入理解药物的特性、技术的特性，只有理解得更深刻，你才能更好地发现这款产品与当前标准治疗的差异点，也会帮你更好地判断产品的价值。这几个问题的回答离不开研发人员与临床人员展开持续且深入的沟通，并且还强调从研发初期开始进行不断的沟通。
作为肿瘤科的医生，我们讲讲肿瘤领域最 大临床需求：第 一大需求是生存。尽管现在我国肿瘤五年生存率已达到40%左右的水平，预计5年后生存率会提升到45%左右，但肿瘤这一类疾病仍然是威胁人类健康的巨大问题。在前几年免疫治疗潮流下，肿瘤疾病的生存率和治疗疗效都在不断提高，但即使在这样大幅度的跃进下，这里所列出我国国内常见的癌种，其一线治疗几乎都是免疫治疗或免疫治疗联合化疗的情况下，其中位无进展的生存期大概是在7—9个月。包括现在的靶向治疗，大部分的靶向治疗的疾病无进展的生存期大概是在12月左右。对于这个数据，我们很难说满意，肿瘤患者也有些更高的需求，包括在这次VB-Link大会上，很多的公司提出的解决方案，如果能发明更好的，不管是免疫治疗药物、靶向治疗的药物，如果能够大幅延长一线病人的生存时间，或者在耐药人群中找到更好的治疗方式，那么产品和药物一定会受到患者和医生的欢迎。
而这些只是常见的瘤种，或者是在这些年在治疗中取得巨大突破的瘤种，如果我们关注到更为广阔的罕见肿瘤范畴的话，在生存上的追求还存在更大的问题。在我国的发病率前18位的常见癌肿大概占据了85.8%。按照欧洲的标准和美国的标准，如果年发病率小于十万分之五-六，他们就认为这是罕见病的范畴。我们中国人口基数比较大，我们把标准降低到十万分之二点五，按照这样的标准，这样的肿瘤病种数量仍然是76种，累计起来的话，其实这些罕见癌种患者的整体占比并不低，占据了全部肿瘤患者的13.2%。但这些患者的治疗现状是什么呢？半数以上患者，其治疗指南明确地写着没有标准治疗，事实上这些罕见肿瘤连传统化疗都很少有标准方案，现有的治疗方案都是基于医生的经验或是借鉴其他癌肿的治疗方案。
当肺癌、乳腺癌这类疾病已经大幅迈进免疫治疗、靶向治疗等治疗领域的同时，绝大多数罕见肿瘤完全没有免疫治疗、靶向治疗的任何证据，一线治疗方法就是化疗。但这并不意味着，在这些肿瘤中间，我们的新型治疗就对这些患者没有好处，实际上，我们的统计结果发现，在这些罕见病人中，1/3的病人其实是存在可治疗靶点的，也就是说，从机制上推断，靶向治疗对这些患者而言应该是有效的。同样，一半患者PD-L1的表达是接近于肺癌中“PD-L1>1”表达水平的，也就是说，免疫治疗对这些患者应该是有效的。但是，由于这些病人分散性以及总数与大病种相比，数量相对来说很少，目前对它们的研究存在着很大的局限性，在临床上找到有效的药物，是患者迫切希望解决的问题。
谈完了生存的问题，第二个问题——精准治疗。大概在90年代的时候，精准治疗是一个新的名词，现在已经是整个肿瘤治疗的共识，如新型的靶向治疗，包括免疫治疗，我们经常看到，药监局也都会建议在早期进行生物标志的探索，帮助寻找药物最适应的人群。但是这个工作并不容易，这个工作需要更好地借助人工智能和大数据的手段，对肿瘤病人进行更多更好的分析。想要更精准地诊断，需要找到精准诊断的武器，不管是试剂也好，还是新兴技术，一定是帮助肿瘤患者找到更适合他的治疗方法，一个药物适合100个肿瘤患者，这样的治疗模式在未来一定不是常见的形式。
第三方面，其实大家不太关注的，我们国家肿瘤患者五年生存达到40%，这意味着我们身边会有越来越多的长期生存的肿瘤患者，对于长期生存的肿瘤患者，他需要考虑的不只是活得时间更长，他还需要考虑的是如何活得更有质量、活得更好。对于慢病化的肿瘤患者，药物的安全性问题，以及这些病人在长期健康管理的问题等等也都会成为非常突出的问题。比如早期乳腺癌患者，现在国内早期乳腺癌患者的生存率跟欧美齐平的，病人的五年生存达到90%以上，这意味着这些病人跟其同龄人的预期生存之间没有多少差异，而在欧美，这些早期乳腺癌患者的最 大死因并非癌症，而是心血管事件。对他们来讲怎样控制心血管的问题，怎么去控制长期治疗所带来的并发症问题，这些都是我们医护人员以及患者长期关注的问题。而且对于这方面，我们没有有效的治疗手段，如化疗诱发的周围神经病和放射性皮炎等等问题，实际上，我们医生在实际处理时，即使我们会象征性地开一些药物给病人，但我们心里知道，这些药物效用更多的是安慰的效果。如果有一款真正起效果的药物上市，那对于患者来讲这药物将会起到非常大的帮助。
我刚才列的是我们在肿瘤领域非常宽泛存在的需求，我相信，在任何一个疾病领域，如果你跟一线医生做一个深入的了解，你会发现在临床还存在着很多需求，这些需求可能不能通过统计数据就能够被关注到。回到刚才讲到的部分，怎样去了解临床需求，实际上确实需要研发端和临床端结合当得非常紧密，这个紧密结合需要开展得早，开展得深入。从临床端来讲，我们希望随时可以把临床上碰到的问题，及时反馈给技术人员并进行及时的沟通。对于研发端，我一直觉得科学家需要破除一个误区，科学家有时候会有一个想法，他在三年前或五前可能会锚定一个临床研究问题，并做临床研发，研发后，他还有一个执念，他觉得他的产品一定能够去完美解决这个临床问题。但是呢，时间有时会改变一切，三五年后，当时他所研究的问题未必是临床上最为关键的问题，而他推出的方案也未必是解决临床问题所能采取的最好方案。怎样能够把两边结合起来呢——多沟通多讨论，保持一个开放的心态，是解决这个问题最好的方案。
下面一个问题，是实际碰到的例子，是某一种止吐药药商来找我们做临床研究。因为当前大部分止吐药是针剂，一些止吐药采取口服的模式，而这个止吐药药商开发的是一种透皮贴剂，贴剂在使用上会更方便。他就想设计这么一个试验，将这种止吐贴剂与化疗的止吐药作对比，我国国内中高风险的止吐化疗患者在化疗前会做一个止吐药预处理，随机一组使用贴皮止吐药，另一组用常规的静脉止吐药物。从试验设计上讲，这对照是没有任何问题的，但我们会考虑一个事情，病人是在什么场景下接受化疗，目前大部分化疗是在医院输液的场景下完成的，我们在常规时候是给静脉注射的止吐药，护士只需要在病人扎上液以后，先在小壶里推止吐药，接着点化疗药就可以了。如果把“推”这个过程改成了给病人手臂上贴一块膏药，病人的实际感受并没有任何的差别，因为病人仍需要输化疗药，因此并没有省去扎一下的疼痛（因为后续一定有一个静脉输液的过程）。贴皮止吐药的设想很好，目标在于改善患者的体验，但按照实际流程上看，对患者的体验却没有任何实质性的改善。最后我们给贴皮止吐药商一个建议，尽管在院内条件下使用，对患者来讲没有任何获益，但这款止吐药更适合居家使用，如果贴皮止吐药与口服化疗药配合，或者是患者当天注射完化疗药物，后期使用止吐药（这种情况下的止吐药不是用于预防，而是用于止吐），在这些场景下使用贴皮止吐药，产品才会有实质的优势。这可以看到，如果你不专注了解临床实际应用场景，可能不会发现这款产品实际的差异化的使用场景。
第二个问题，我们的产品做出来了，我们需要做一个临床上的验证。我们如何根据“以临床需求为导向”做临床研究设计。实际上这里我们把“以临床需求为导向”换成“受试者获益”的话，这就是一个特别简单的问题。我们需要思考的是在整个临床试验过程中，你是否能够保证在任何治疗决策的关键环节上，你给予病人的都是当前最佳的治疗，我们通常在意在确证性研究的对照组如何选择，试验性的治疗应该采取怎样的策略。当然我们还有其他很多问题，我想在整个设计中间，反复询问自身的就是这个问题：给病人的到底是不是最好的治疗。大家非常纠结的事情是对照组的选择，在肿瘤治疗中标准治疗理论上都算是对照组，但到底选哪一个标准治疗？我们会愿意挑最弱的一个，因为最弱的一个成功的概率最高，但是其真的可以反映这个药物最 大的临床价值吗？相信大家心里都有一本账。
我们可以看一个例子，这个例子是一个免疫的药物产品，针对中国特色的癌种——鼻咽癌，所以它初始的设计是一比一的对照，一组是试验药物，另一组是标准化疗。我们可以注意到一点，这几年在鼻咽癌的一线治疗中，免疫联合化疗已基本奠定一线治疗的地位，我们在最近更新的2022年的CSCO指南中看到，很多免疫治疗和化疗都已写入一线指南，而且从医保的角度上看，这些药物也十分迅速地实现了医保获批，所以在可及性上是没有任何问题。当时我提出一个问题：在目前的医疗背景下，标准治疗选择化疗是否合适？厂家给我的回复是：我们的化疗还是在标准治疗里，可以参见 CSCO 指南（下图标红处）。
实际上如果大家站在一个更中立的角度去思考，这样的临床设计，我们显然不能说是“以临床价值导向”展开的。这样的设计，可能有助于一个药物快速地上市，但并不有助于该药物在整个收益周期中发挥它最 大的价值。大家可以扪心自问，当你采用的是当前快被淘汰的疗法时，未来你将如何做推广，如何说服医生和病人去用这个治疗方案，这些都是大家需要考量的点。
我们会看到，国家药监局药审中心（CDE）正式发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，该指导原则明确提出，应该尽量为受试者提供在临床实践中被广泛应用的最佳治疗方式。我非常喜欢最后这句话，如果你选择的不是最优的治疗，即使你达到目标，也没有反映这个药真实的价值。我们姑且不谈是否CDE在未来会用更高的标准来要求药物的通过，大家回过头来想这样的一个设计，这样一个执行花了很多的钱，其实对于药物本身并不一定是更好的选择。
试验性治疗更复杂一些，如果试验性治疗推到确证性试验阶段，我们内心会认为这样一个治疗应该能够打败当前的标准治疗，不然大家不会去开这样的确证性研究，伦理也不会批准。我们在看治疗方案之前，我们希望看到所有的资料，让我们的心里面至少能够认为这个治疗能够值得与标准治疗battle。这时有一个问题：怎样能够更好地把试验性治疗的价值体现出来？这个试验性治疗是否有可能在临床场景下战胜标准治疗？我们在这里举个例子，肿瘤现在非常普遍的治疗方式是所谓的“add on”，即两个药再加上三个药，如果三个药效果不太好，就加四个药，现在已经有四个药联合获批的治疗方案。就如这个试验，这个一线治疗失败的肺癌病人，尽管前期两个免疫治疗联合药是好的，但是他想干脆一鼓作气，两个免疫治疗药再加上化疗，采用三药或者四药的联合模式，大力出奇迹，可能会出现更好的疗效。但实际上，联合用药的问题在于：治疗的毒性基本上是有增无减，同时在机制上如果没有很好的解释的时候，联合用药并不永远是一加一大于二，甚至很多时候都不能达到一加一等于二的效果。我们目前听说一个事情，有一个癌种，目前已经有两个上市的药物，我们开了一个药物联合治疗研究，这两个药单独服用很安全，两个药联合用药来治疗药物听上去很合理，但实际上，这两个联合用药产生了大家谁也没想到的毒性反应。生物学机制是非常复杂的，所以在联合用药的时候一定要充分地考量前期的生物学机制是否合理，如果没有一个合理的生物学机制的话，不断往上加，即使疗效增加一点点，但是副反应和患者的负担成本大幅提升，这个医疗策略从临床价值上讲是不合算的。这也是CDE在《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》中特别提及“联合用药”的原因。
总结一下，“以临床价值为导向”这个标准应该刻在我们做新药研发，或者是跟生物医药产业、健康产业相关的所有人心中，我们的大目标最终一定是造福整个人类的健康。在这个过程中，我们如何考量临床需求，如何探索药物、技术差异化的优势，将“以临床价值为导向”原则贯穿到研发的过程中，在整个过程中，我们要更好地讨论这个问题，需要研发端和临床端紧密地结合，随时沟通、随时更新各自信息。在各种试验，包括药物研发的过程，更好地以临床价值为导向，就是更好地以患者需求、患者的利益为导向，从患者利益最 大化去思考这个问题，就可以帮助我们找到很多问题的答案。
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