专访华先医药：从小分子到小核酸，如何打造一站式CRDMO服务？

在过去的十年，中国生物医药经历了由仿制药、中成药向创新药发展转型。新生药企蓬勃发展，传统药企布局升级，整个行业都在积极拥抱创新带来的新生机。

生机背后包含着更多的挑战。无论是新生药企还是传统药企，都同样存在着研发团队有限、建制不完整、工艺经验薄弱等问题。同时，有限的研发经费也是药企重要的考虑因素。他们需要的，是既具备强技术能力，又能提供灵活成本方案的CXO。

作为一家CRDMO企业，华先医药致力于为客户提供兼顾成本、创新与速度的解决方案，包含从临床前研究至商业化阶段的研发、生产和注册申报的一站式服务。华先医药聚焦抗肿瘤、抗病毒、抗呼吸道疾病等领域的高难度特色原料药及中间体开发，累计服务了超过200家全球创新药客户。

2023年，华先医药再度出发，布局小核酸药物研发生产服务，同时走出华南，来到了创新药企云集的华东。

华先医药创始人叶伟平博士

华先医药创始人叶伟平，获北京大学化学学士学位与中国经济研究中心经济学辅修学位、新加坡国立大学化学博士学位，教授级高级工程师。先后获得国家重大人才工程专家、国务院特殊津贴专家等荣誉。

任葛兰素史克首席化学师期间，叶伟平负责过2个全球性创新药工艺开发、8个原研专利药绿色创新、3次获“杰出贡献奖”，积累了丰富的创新药工艺开发经验。离开葛兰素史克后，叶伟平来到辉瑞，成为其全球外购供应部最年轻的亚洲区经理，在半年内为阿奇霉素寻找到新供应商，并在全球180多个国家启动药政注册项目。

2011年，正在新加坡的叶伟平看到了国内医药创新产业正蓄势待发，人才储备丰富、想象空间巨大；另一方面，叶伟平在多年实验中认识到，相对传统的合成技术，生物酶催化和有机小分子催化具有选择性高、效率高、污染小、成本低等优势，是全球药企竞相采用的绿色工艺。但在当时，国内技术底子还很薄弱。

这一年，叶伟平毅然回国，创办了莱佛士制药。靠着数项技术发明专利，莱佛士整合不对称合成技术、连续流微通道反应技术和生物酶催化技术，搭建起低成本、安全、高效、绿色的创新工艺平台。

2015年12月，华先医药成立。

“如果把R、D、M比成三个阶段，华先医药应该是从D（Development）出发，为客户提供实验室工艺开发、申报研究注册等服务，再到GMP规模化生产的M（Manufacture），最后迈入药物发现阶段的R（Research）。”叶伟平介绍。

广东惠州大亚湾GMP工厂

随着投资4亿元建设的绿色化学GMP研发生产基地投产，华先医药实现了小分子药物从“D”到“M“的建设。这个位于惠州大亚湾的GMP工厂占地2.8万m²，拥有7条API生产线和20万升的反应釜体积，可满足百吨级生产需求。目前已通过欧盟QP的GMP审计，可以支持中、美双报。

2021年，位于深圳坪山的CRO研发总部投入运营，占地6500m²。加之深圳南山的药物发现与评价服务平台投入运行，华先医药具备了从临床前至商业化生产的一站式定制研发生产能力，升级为“CRDMO”。自此，华先医药不仅可以为客户提供API定制研发生产，还可以进行新分子合成、筛选、评价等服务。

此外，华先医药积极布局创新药前沿，可提供新药分子砌块、XDC Payload、DMPK、药理药效和早期毒理评估、生物分析等。

深圳坪山研发中心

“每个项目面对的难题各有不同，华先必须要有足够强的技术能力和足够多的平台才能解决广泛的客户需求。”叶伟平谈道。沿着这条路径，华先医药不断搭建和完善自己的技术平台。

基于对生产放大、CMC的深刻理解，华先医药打造了路线和工艺设计及研发管理平台，贯穿小分子药物研发全周期。在打通临床前至商业化全周期后，CMC技术平台更具统一性。同时，以终为始的工艺设计理念，为企业降低临床用药及商业化成本，与原料药QbD指导，兼顾后续CMC。

华先医药采用的金属有机催化技术、有机小分子催化技术和生物酶催化技术能够大幅降低三废，环保效益显著。根据业务实践需求，华先团队可使用三种不对称催化技术路线，帮助选择最适合产业化的手性催化剂、手性原料及手性助剂，有效降低生产成本、提高反应效率。

该平台可提供连续流通道工艺的三种技术路线方案，用于处理硝化、氢化等特殊工艺和高危、快速、传质传热敏感反应，解决产业化过程中的安全、环保问题。对于早期项目实现安全、快速放大，对商业化项目力求安全、环保、降低成本。

华先团队提出“数字化赋能、自动化提效、智能化革新”，运用高质量业务数据进行机器学习训练，打造数据分析、工艺参数建议、高通量合成、自动实验的智能化管理平台。同时，优化半自动化平行工艺，利用AI辅助，已大幅提高分子路线内合成设计的效率。

今年3月，华先医药与百度智能云签署了项目合作协议。基于“云智一体”架构，百度智能云将为华先医药提供数字化基础设施建设、智能化模型开发支持等服务。

随着化学修饰技术和递送载体的突破，小核酸药物的安全性和有效性问题得到充分解决。2018年以来，小核酸药物进入第三次蓬勃发展期。

基于深耕多年的平台合成研发能力、合规的化学原料药GMP产能基础，华先医药迈出了从小分子到小核酸的业务拓展。高度协同效应和充足的产能基础为小核酸业务创造出充足的发展空间。

华先医药团队首先聚焦小核酸药物的重要难题——递送。外源性的寡核苷酸要如何避开免疫防御、肾脏过滤、降解酶等阻拦，进入细胞发挥作用。这就需要一个具有保护作用且精确定向的载体以完成递送。

目前，华先医药团队已布局当下最热的载体脂质纳米粒（LNP），将工艺研发与AI算法辅助结合，实现了脂质分子的路线快速设计与合成。基于高效提纯的工艺设备和表征检测、备库200+不同碳链长度的中间体片段，华先医药可提供脂质分子的定制合成服务，支持从毫克级到公斤级规模生产。

同时，华先医药团队还布局了具有高效肝脏选择性的GalNAc载体。GalNAc载体可避免脂质分子的免疫原性，通过高效的肝脏选择性实现直接递送和精准靶向递送。上游原料方面，华先医药还提供亚磷酰胺单体和API的定制、工艺开发与优化。

另外，基于高通量合成筛选、纯化表征、固相合成方面的积累，小核酸药物业务板块已实现定制合成、纯化、超滤，到CMC注册申报的服务，现已启动小核酸药物的商业化GMP生产筹备。

今年2月，华先医药苏州相城研发中心正式投产使用。“在华东设置研发平台，更能接近客户需求，也能给客户提供更快捷的服务。”叶伟平谈到，“从人才角度来讲，落地华东也让华先获得了更多高质量人才。”

在面积5000m²的相城研发中心，华先医药将会组建起硕博占比超30%、超200人的大型研发团队，是其多中心布局战略下研发体系最完善的一支。

苏州相城研发中心

基于大规模场地建设与多类型人才储备，苏州相城研发中心可提供多品类的研发服务，包括小分子药物CRDMO服务、小核酸药物CRDMO服务、化合物纯化、杂质分离与波谱解析等。

正如创新转型同时带来生机与挑战，CXO行业也来到了去泡沫化的转型路口。

逆风来临前，华先医药已布局上海张江商务运营中心和美国商务子公司，主动拓宽业务覆盖、延伸服务链条。叶伟平介绍，“当逆风真正来临，我们主动调整了商务重点，将资源放在机会更多的欧洲市场。同时自发地做项目评估和甄别。这也保持了我们业绩的平稳增长。”

在叶伟平眼里，去泡沫化是行业的周期性筛选。回归理性、寻找规律，实际是行业向健康化发展的过程。“精细化管理、成本管控、风险控制、效率提高，这都是我们CXO企业在应变，去寻找新机会。“

走出小分子舒适圈、同时大跨步迈入小核酸赛道，创新AI制药、走近Biotech，华先医药一直走在寻找新机会、抓住新机遇的晋级之路。