食管癌,常被忽略的高发癌症。
国家癌症中心数据显示,2016年中国食管癌新发病例数为25.25万例,占全部恶性肿瘤的6.21%,根据《中国食管癌筛查与早诊早治指南》,2020年我国食管癌新发病例数为32.4万例,占全球的53.70%,死亡病例数为30.1万例,占全球的55.35% 。
食管癌预后较差,80%以上的患者在确诊时肿瘤已进展至中晚期,5年生存率均不足30%,且生存质量极低。
而破局之路早已铺好——食管癌早期患者接受治疗后,5年生存率可达95%。
早筛、早诊、早治对于食管癌生存率的提高至关重要。绝大多数早期患者没有症状,因此在无症状的高风险人群中推行早筛是防控食管癌的必由之路。
怡早医疗与研发团队合作推出了一款食管新型细胞收集器,仅需3分钟就可以完成无痛无创的食管取样,结合AI+早筛风险评估模型,即可完成早期食管癌筛查。
3月15日,《基于机器学习的计算细胞学用于筛查食管鳞状细胞癌和食管胃结合部腺癌:一项全国性、多队列、前瞻性研究》发表于消化病学国际顶级期刊《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》,介绍食管新型收集器与AI机器学习结合早筛早诊方面的最新突破。
动脉网采访到论文第一作者、全程参与项目研发的高野博士,以解读食管癌早筛的新型方案。
食管癌主要包括两种病理类型——鳞状细胞癌和腺癌,食管腺癌与贲门癌又合称为胃食管结合部腺癌。在我国,食管鳞癌和胃食管结合部腺癌均十分高发。目前的筛查手段局限于侵入性的内镜检查,无其他可用的筛查方式,难以覆盖数以亿计的目标人群,早诊早治工作难以推进。
不同于可粪便检测和血液检测的其他癌症,食管癌的诊断需要对食管及胃食管结合部进行完全细胞取样,后进行形态学诊断。首先需要解决的问题就是如何高密度采集食管全长细胞样本。
研发团队将目标投向了上个世纪的拉网细胞学筛查。拉网细胞学曾在我国食管癌高发区普及开展,方法是通过类似气球的装置插入受检者食道,充气后将装置拉出。由于采集过程中痛苦较大、患者耐受性差,且细胞采集量低、导致近50%的漏诊,现已基本停止应用。
研发团队对于收集器材料进行了优化改进,利用海绵样高分子材料,优化孔密度参数,每个患者每次采集超过600万个细胞。
传统拉网细胞学筛查(左)与新型细胞收集器(右)
受访者供图
600万个细胞的制片,少则50张、多则100张,去哪找本就紧缺的细胞病理医生?更何况食管癌早筛的目标是大规模推广使用,人工诊断效率低、经验不足且主观性高,难以实现高效运行。
研发团队想到了AI+辅助诊断。
AI+细胞学诊断在内镜和癌症领域的应用已有众多先例。参考宫颈癌细胞学筛查AI辅助诊断,研发团队将全视野玻片图像数字化和AI辅助诊断引入筛查模型。
到这里,食管癌早筛的难题并没有迎刃而解——机器学习需要大量精确的图像标注和精准的诊断路径。这就涉及到最底层的问题——食管脱落细胞的病理学标准在哪里?
食管癌的细胞形态学诊断并非常规项目,有经验的医生少之又少。研发团队邀请了具有丰富诊断经验的细胞病理医师,参考了上个世纪食管拉网细胞学诊断标准,并结合宫颈细胞学最新的巴氏分级标准,改良制定了食管和贲门细胞学分级标准。
在筛查模型的机器学习中,每个样本标注要求三个细胞病理医生确认。高野博士介绍,“从训练一开始,我们就尽最大可能保证细胞学图像标注是准确的,这样机器学习的数据才是有效的,后期细胞识别的基础才能够准确。”
此项全国性研究共纳入了17498名受试者,结合样本数据和机器学习,构建并验证了食管和胃食管结合部癌筛查风险测评模型。模型敏感性、特异性分别达到94.5%和91.9%。
经初筛后,人群中90.3%的个体可归入低风险组,无需接受内镜检查。有限的内镜资源可以高效投入被筛选出的高风险个体,而人群也有了更轻松、更便捷、无痛无创的大规模筛查方案。
全球首款食管癌早筛的球状细胞海绵来自于英国的Cyted公司(CytospongeTM),主要适用于筛选食管腺癌的癌前状态——巴雷特食管(Barrett’s esophagus)。其诊断逻辑在于寻找、筛选出样本中的病变标志物——杯状细胞中的三叶因子3(TFF3)。
遵循这一逻辑,Cyted借助AI机器学习模型,开发了半分诊断系统。在这一诊断路径下,细胞学样本在被制作成蜡块后切片两张,一张做HE染色用于样本质控(即观察有无胃食管结合部腺上皮细胞团),另一张做TFF3免疫组化染色用于诊断(即观察有无染色阳性细胞)。
而我国的新型细胞收集器、筛查风险测评模型与Cyted具有完全不同的诊断路径。我国食管癌中90%的病理类型为鳞状细胞癌。不同于胃食管结合部腺癌的巴雷特食管病变,鳞状细胞癌并无明确的癌前状态,且目前未有公认的标志物因子或高突变基因可辅助诊断。这意味着,标志物诊断路径走不通。因此研发团队选择了样本量大、难度系数更高的细胞形态学诊断。
新型细胞收集器模型(左)与多模态特征提取、风险评估模型构建(右)
受访者供图
胃食管结合部腺癌具有明确发病部位。但鳞状细胞癌的癌变及癌前病变可能发生在食管全长内任何位置。这要求收集器必须无死角采集细胞。高野博士谈到,“食管平均宽度2厘米,考虑到个体差异,且食管存在收缩和舒张过程,收集器与食管贴合度降低、取样也会有所疏漏,这就可能导致鳞状细胞癌的漏诊。”
研发团队将收集器宽度从3厘米提升至5厘米,使其可无缝贴合食管全长全宽。在材质上也有所改进,胶囊外壳由明胶改进为糯米,溶解时间由7分钟缩短至2分钟,并增加柔软度,优化取样感受,避免了取样过程中的咽部麻醉。
除了针对鳞状细胞癌的独特设计,研发团队还在筛查风险测评模型中创新性地加入流行病学模型。“流行病学模型在消化道早筛方案中并不少见,但纯流行病学方案效果不佳。2021年我们发现阳性预测值偏低,结合流行病学分析后发现预测值有所提高。”高野博士介绍。
流行病学的加入属于多模态信息整合,能够将患者危险因素和暴露情况纳入分析,以此提升诊断效能。整合细胞病理和流行病学特征的多模态预测模型可个体化、定量化地为受检者进行食管癌风险预测。上述过程无需细胞病理医师作出诊断,进一步降低了人为主观因素,有助于在大规模目标人群中推广筛查。
本研究成果发布于柳叶刀子刊后,美国NIH资深研究员Sandord Dawsey在同期发表评论文章,对本方法予以高度评价,称其为“食管癌筛查的突破性进展”。
流行病学模型带来的阳性预测值提升,实则与我国食管癌发病呈现明显的地域差异有关。
根据《中国食管癌筛查与早诊早治指南》,我国食管癌高发区主要集中在太行山脉附近区域(河南、河北、山西、山东泰安、山东济宁、山东菏泽),以及安徽、江苏苏北、四川南充、四川盐亭、广东汕头、福建闽南等区域。
高危地区大规模筛查之外,食管癌高危健康人群也应保持一定的筛查频率。《指南》认为,年龄≥40岁的非高危地区人群,有食管癌家族史、食管癌高危因素(吸烟、重度饮酒、头颈部或呼吸道鳞癌、喜食高温及腌制食物、口腔卫生状况不良等)为高危人群。
庞大的高危地区和高危人群打造出巨大的产品想象空间,同时也奠定了食管癌早筛模式的终极目标——人群可及性。那么,如何让有早筛需求的人群最近完成采样、最快获取结果呢?
同常规医学检验路径一样,食管癌早筛最先选择了离疾病最近的医院。2021年1月至2022年6月的试验中,对于食管癌高发地区的试点覆盖了39所医院和5个社区,其中包括一些县级医院。
研究团队认为,在县域医共体的框架下,推广食管癌早筛新方法可能是更好的解决方案。通过医院牵头,乡镇卫生院、社区卫生站共建,让早筛真正下沉至基层,实现大规模筛查的同时可迅速对接下一步内镜诊断和疾病治疗。
对此,怡早医疗的食管癌早筛产品推出两种方案。具有病理检测能力的团队可独立完成从取样、制片到病理检测、结果推送的全套系统。对于条件有限的医疗机构,可仅开展取样工作,只需一块小的独立取样空间和一个接受过取样培训的工作人员。样本采集完成后可通过物流发送至合作的病理实验室,检验结果可直接通过公众号或官网查询。
另一条路径,食管癌早筛正在走入体检中心和便民筛查站点。
美年大健康已引进怡早医疗的食管癌早筛产品,目前已在山东青岛、济南上线“早期食管癌精准筛查创新项目”试点。在山东烟台,通过“烟台出行”APP可直接进入筛查通道,在京东健康运营中心进行采样。
目前,怡早医疗的早期食管癌筛查体系已实现规模化生产,从最前端的新型细胞采集器、实验室样本处理质控系统,到风险评测报告系统。计划将从各级医疗机构、体检中心、政府牵头的区域筛查等方面推广,致力于建立人群筛查网络,最终实现提高人群早筛响应率,助力我国食管癌防控事业。