昨天，FDA委员会投票支持Alnylam的RNAi疗法patisiran用于治疗转甲状腺素蛋白介导（ATTR）淀粉样变性心肌病。作为第一个成功上市的siRNA药物，patisiran此前被批准用于治疗一种罕见病——成人遗传性转hATTR淀粉样变性的多发性神经病，全球患者约5万人，如果此次适应症扩展能够获批，其覆盖的患者还将包括影响了全球约20-30万人的wtATTR淀粉样变性。
Alnylam借助罕见病药物的研发和成功上市迅速成为小核酸药物龙头，已经上市的药物扩展适应症以继续提升市场规模，从罕见病药物研发得到的技术积累与洞见助力Alnylam攻破乙肝、NASH等常见病。
这是罕见病创新药企的巨大价值之一。在国内，罕见病创新药企要平衡药物的创新性与可及性，在药价谈判后保持销售额增长，持续投入研发但又需现金流管理与成本控制，最关键的是，不同于其他病种，罕见病是一个“广泛的概念”，罕见病种众多，仅是合理立项并寻找患者的就有相当的难度，后期的商业化以及用药保障又因和社会责任高度关联具有复杂性。
有罕见病创新药企表示，对融资一直是开放态度，但能找到愿意合作的投资方并不容易。
事实上，罕见病创新药企的商业化前景也可以是十分具有吸引力的，例如Vertex从Biotech成长为Biopharma，关键操作之一便是在罕见病囊性纤维化（CF）项目上的坚持，今年上半年CF药物为公司带来43.37亿美元收入，而CF药物带来的高额收入又为其他创新疗法不断输血。
钢丝上起舞的罕见病药企，不论从技术还是商业模式，都能成为生物制药领域宝贵的“鲶鱼”，也能成为“10亿美元分子”。
受欢迎的罕见病Biotech
罕见病因为其“罕见性”，使一些Biotech看到了蓝海：大药企不会重点进行投入，竞争没有常见病激烈，以及政策支持如临床试验加速审批、罕见病药物独家上市期延长等。同时，很多罕见病药品价格较高，由于对患者的“刚需”特性销售费用投入却较少，让Biotech能够从研发到商业化全流程自主可控。
具有创新性的公司能够迅速脱颖而出。例如罕见病基因治疗公司Krystal Biotech，其用于治疗6个月及以上患有营养不良型大疱性表皮松解症（DEB）的产品VYJUVEKTM今年5月产品得到FDA批准，是FDA批准的局部外用涂抹型基因治疗药物，也是首个可重复使用的基因治疗药物，这得益于其自主研发的、可高效向皮肤细胞重复递送治疗基因的技术平台STAR-D。
Krystal Biotech的成功运作也让公司受到市场欢迎，股票从上市之初的10美元，已来到现今的124美元。
DEB患者在全球范围内有大约9000名患者，但在罕见病领域值得关注的一点是：罕见病患者群体规模可能比想象中更大，并且有增长趋势，这是由于在没有特效药时筛查率和就诊率较低。另外，许多基因突变引起的罕见病在有了针对性药物治疗后，患者寿命能显著延长，用药周期被拉长，每年新发病例数也多于死亡人数。
如Genentech作为第一家掌握重组蛋白技术的Biotech，非常珍视其治疗矮小症等罕见病的生长激素，随着不断迭代安全性、有效性和稳定性，其适应症逐渐扩大至进一步用于改善身材矮小等潜在的不良生活质量指标，成为领域巨头，后被罗氏天价收购。
谁是罕见病药物支付方？
需要承认，欧美市场的福利或商保体系能够成为罕见病药物支付方，为国外罕见病Biotech提供了较为友好的商业化环境，但国内的主要支付方仍是医保，未能进入医保的罕见病药物往往会因用药人数少而退出市场。
例如将退出中国大陆市场的罕见病黏多糖贮积症IVA型（MPS IVA）用药唯铭赞（Vimizim，依洛硫酸酯酶α），中国市场对药企来说并不大，但对国内患者来说，他们将面临无药可用的困境。唯铭赞曾出现在2021年的医保谈判预选名单中，但最终谈判失败，2022年未参与医保谈判，因此目前该药仍未纳入国家医保目录，只纳入了部分地方医保及惠民保。
唯铭赞价格高昂且需终身，能自费承担的患者寥寥，导致其到期后退出。即使是罕见病用药，长远来看，药企在能够证明其产品具有充分的治疗价值的前提下应该积极争取将产品纳入医保目录。
“国内诊断人数超5000、治疗人数超3000的罕见病用药都应考虑药品医保准入。”在第十二届中国罕见病高峰论坛上，赛诺菲中国罕见病及罕见血液病业务负责人俞蕾在讨论中指出。“罕见病药进医保”，是此次大会的重要议题之一。
目前，在境内已上市的罕见病药品中，已有七成纳入国家医保目录，但随着政策鼓励与创新药研发进步，高值罕见病药物正加快在国内上市，未来高值药物纳入医保压力愈发增大，专项基金、以惠民保为代表的政策性商保等也可作为基础医保外的支付方。
“惠民保承保人群既包括健康体也包括既往症人群，对罕见病医疗保障具有先天的亲近属性。”浙江省医保研究会副会长、商业补充医疗保险委员会主任委员王平洋会长介绍。
在被看作惠民保标杆的浙江省，部分罕见病用药的综合报销比例达到90%左右。
但不可否认的是，罕见病药物研发成本高昂、风险高举，降价过多会伤害药企积极性。对此，曙方医药联合创始人、首席商业及运营官王晓晖表示：“对于一些高值罕见病药品，首先要为其打开一扇门，比如医保层面可以先限定一个总体的报销金额，让超罕见病患者人群也能具备医保报销的资格条件，后续再探索更为合理的罕见病多层次保障机制。 ”
中国罕见病药物商业化怎么做？
创新药公司的商业化与获利能给予行业持续的信心，这点对罕见病创新药公司也不会例外。对成功商业化的定义，应是通过出售药品形成规模化的销售额和稳定的盈利，中国的罕见病创新药公司正在探索道路，曙方医药是其中之一。
曙方医药不算是一家典型Biotech，主要通过交易快速构建具有商业前景的管线。负责商业运营的联合创始人王晓晖曾在爱可泰隆、默克雪兰诺以及西安杨森任职，熟稔注册事务、政府事务与商业渠道，为公司带来了多项合作，合作方包括西班牙Minoryx公司、和誉医药与瑞士Santhera制药等。进展最快的为vamorolone用于杜氏肌营养不良（DMD）及其他罕见病适应症在大中华区的独家开发和商业化权益，vamorolone作为罕见病重磅药品，将有可能在下个月在美国FDA获批NDA。
2021年全球DMD市场规模超10亿美元，中国有约10万名DMD患者，是世界上DMD患者人数最多的国家之一，而vamorolone是最有可能替代标准治疗方案的药物。曙方医药看中这款药物的市场规模与商业化前景，目前在国内临床进度可观，根据CDE公示，曙方医药联合申报的vamorolone口服混悬液拟纳入突破性治疗品种，据公司介绍，vamorolone计划将于明年上半年在国内提交上市申请。
“我们将vamorolone视作‘锚产品’，首先确保一个产品在中国能实现商业化，再围绕管线锚点产品的疾病领域，通过与临床专家合作，扩大管线产品范围，在专注的领域形成多个产品组合能够提高业务运营效率。”王晓晖介绍曙方医药的商业化策略。
“神经系统是我们目前主要布局的领域，未来围绕DMD的资源积累，将延伸至儿科遗传性及代谢性疾病。同时适度布局自主研发，目前早期管线中已有一项全新靶点的自研产品。”
国内创新药商业化成功与医保有密切关系，尽管高值创新药在纳入医保上不具优势，但罕见病多是需要长期治疗的重大慢性疾病，如果经过有效药物治疗后患者的生命周期大大延长，患病率也会随之逐渐提高，累计患者人群也像“滚雪球”一样越来越多。从时间维度上看，企业端若愿意去推这个“雪球”，最终也可以在罕见病治疗领域实现“以量换价”，为药物进医保创造条件。
因此，罕见病创新药从立项、研发，再到商业化、提高可及性，是能够走出正循环通路的。
此前，琅钰集团CEO向宇也表示：“一直以来，大家对罕见病药物开发的认知是带有偏移的，而这种偏移最终会使关注点落到开发罕见病药物似乎只能获得社会价值，而无法追求经济价值……相比于常见的肿瘤、自免等内卷赛道，罕见病药物开发的成功率更高、临床试验周期更短、审批速度更快。正是因为罕见病的种种倾斜政策，我们选择以罕见病为切入点，更快地将产品商业化，进而撬动更大的市场。”
切实的经济效益，更能化解罕见病患者的困难，也为整个制药界带来更多活水。
参考资料
1. https://mp.weixin.qq.com/s/XypfjzCuhVL_8_HycqEHNA
2. https://mp.weixin.qq.com/s/PA4C7Fx5yoFwJoRnIPE24g
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