提供支持近日，Fore Biotherapeutics（以下简称Fore Bio）宣布完成7500万美元的D轮融资。本轮融资由SR One领投，Medicxi和现有投资者共同跟投。其财团目前包括新投资者Medicxi，以及现有投资者OrbiMed、HBM Healthcare Investments、Novartis Venture Fund、3B Future Health Fund、Cormorant Asset Management、Wellington Management和Samsung Securities。
本次融资资金用于加快公司核心管线Plixorafenib（原名为PLX-8394）的临床开发。Plixorafenib是Fore Bio利用其高通量功能基因组学平台Foresight推出的一个旨在治疗V600和非V600 BRAF突变的候选产品。它是一种在研的下一代新型小分子口服抑制剂，用于治疗携带V600和非V600 BRAF突变的癌症患者（包括原发性中枢神经系统肿瘤（CNS））。今年3月，Plixorafenib已获得FDA孤儿药资格认定，用于治疗原发性脑部和中枢神经系统恶性肿瘤。
BRAF突变在结直肠癌（发生率约8%—10%）等肿瘤中十分常见。它包括V600和非V600 BRAF突变。BRAF突变也是多个实体瘤的重要治疗靶点之一，如黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。目前有针对不同肿瘤的BRAF突变患者的靶向治疗药物，但第一代BRAF抑制剂（BRAFi）更多是抑制V600 BRAF突变，仍有许多非V600 BRAF突变癌症患者的治疗需求没有得到满足。
Fore Bio原名NovellusDx，于2011年成立，现总部位于美国宾夕法尼亚州费城。它是一家肿瘤创新药物研发企业，致力于为患有罕见癌症触发突变、但仍未有良好治疗方法的患者提供超靶向治疗药物。
公司成立初期，其创始人利用合成生物学、生物信息学和药物开发方面的丰富经验，开发了一种算法，即Foresight。它可以识别罕见的癌症驱动突变，并对其进行功能分类。
Foresight能够重现体外自然发生的突变，并测试它们对信号通路活性的影响及其对不同化合物的反应。进而可以识别出独特的、分子定义的患者亚群，这些亚群将会对给定的药物产生反应，从而优化其临床试验过程并加速药物开发。
在2021年初，NovellusDx更名为“Fore Bio”，并在费城设立全球总部。这些措施强化了公司“将具有罕见突变的癌症患者与经过临床验证的疗法相匹配”的理念，最终，促使Plixorafenib管线被顺利推进。
管线顺利推出的背后，是Fore Bio同时具备了“天时地利人和”三方面条件。
天时：在恰当时间选择了BRAF突变肿瘤治疗这一具有广阔市场的领域。
目前，市场上的抗癌药多为治疗常见的癌症类型。针对罕见突变的癌症患者的治疗药物仍是少数，这部分患者可选择的治疗方式是有限的。根据罕见病数据库Orphanet的数据，6000—8000种罕见疾病共影响了全球约3%—8%的人口。尽管目前有超过500种孤儿药物疗法已在美国获得批准，但仍有95%的罕见病患者没有合适的治疗方式。
因此，Fore Bio选择BRAF突变癌症领域并非没有原因。
一方面，目前治疗V600 BRAF突变癌症的方法仍需完善。Gianluca Mauri博士等人做的一项研究表明，约8%—10%的转移性结直肠癌患者存在V600 BRAF突变。但在接受BRAF突变型结直肠癌治疗的患者中，由于临床迅速恶化和对标准细胞毒性治疗方案的敏感性差，在首次重新治疗时经常观察到影像学疾病进展
另一方面，非V600 BRAF突变也存在于许多癌症中，且在某些肿瘤类型中甚至比V600 BRAF突变更普遍。但目前没有针对非V600 BRAF突变的批准疗法，并且具有非V600突变的癌症对目前批准的BRAF抑制剂没有反应。
地利：选择在美国费城和以色列雷霍沃特的生物技术中心部署公司总部和研发中心。
2021年前，Fore Bio在以色列雷霍沃特的生物技术和生物医学研究中心完成一系列研发工作。雷霍沃特是以色列的工业中心，魏茨曼科学研究学院（Weizmann Institute of Science）也位于此。这里聚集了约2500位科学家、博士后研究员、哲学博士生及理学硕士生，以及负责科学、技术和行政事务的职员，同时拥有先进的实验室空间和基因组学、计算、显微镜等设施。
2021年5月，ForeBio在费城设立了全球总部。费城正在成为美国顶级生命科学市场和领先的生物技术研究中心之一。该地聚集了众多人才、主要大学、著名医疗机构和实验室空间。葛兰素史克（GSK）的“发现号实验室”（The Discovery Labs）便位于此。根据Greater Philadelphia Chamber of Commerce的数据，费城是美国高校密集度第四高的城市，每年的研发支出达105亿美元。2019年—2020年间，该地区的生命科学风投资金增加了350%。
人和：肿瘤学、罕见病领域、生物制药等行业专家组成科学顾问委员会（SAB）
Steven Averbuch博士是Fore Bio的执行临床和监管顾问、SAB负责人。他是一位医学肿瘤学家和制药行业资深人士，拥有超过35年的肿瘤药物开发经验以及10多年的生物标志物和药物诊断联合开发经验。
另外三位成员分别是，在研究新癌症治疗方式方面有多年经验的Filip Janku博士；肿瘤学家和实验室科学家David Solit博士；在肿瘤学、血液学和罕见疾病领域拥有10多年药物开发经验的Brian Schwartz博士。
此外，Shawn M.Leland（首席执行官、董事会董事）、Michael Vidne, Ph.D.（首席商务官兼首席战略官）、Gabi Tarcic（首席技术官）等成员为Fore Bio带来了成熟的药物研发能力和企业运营战略。
当体内细胞不受控制地生长和扩散时，癌症就会发生。
人体细胞的BRAF基因编码BRAF蛋白，该蛋白参与细胞信号调节、生长和生存。BRAF蛋白是大分子，它们与其他蛋白一起工作，将化学信号从细胞外传递到细胞核中，告诉细胞何时进行生长和分裂。当BRAF基因发生变化或突变时，可能会导致BRAF蛋白永久保留该信号，这时候BRAF蛋白单体的组成性以及后续MEK1和MEK2蛋白的活化会促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。这意味着，受该信号影响的细胞可能会失控繁殖，最终形成癌性肿瘤。
第一代BRAFi能够抑制多种肿瘤类型中的V600 BRAF突变，但它仅针对最常见的BRAF突变。并且矛盾的是，在抑制突变的同时，它可能会诱导RAF/MEK/ERK通路的反常激活。它们会将细胞外信号转导至细胞内，细胞生长和分裂会再次失控。它们甚至可以放大某些突变细胞的癌活性，最终导致治疗耐药。“因治疗癌症而导致癌症再次发生”成为第一代BRAFi打不破的悖论。
Plixorafenib则成为第一代BRAFi的悖论打破者。Plixorafenib是一种小分子靶向药物，它被设计为仅靶向具有BRAF突变的癌细胞、保留具有正常BRAF基因的细胞。
与第一代BRAFi不同，Plixorafenib通过锁定和沉默突变BRAF蛋白来减缓肿瘤生长，从而关闭异常细胞分裂信号的转导通路，同时避免RAF/MEK/ERK通路的反常激活。同时，它针对多种BRAF突变，包括常见的和罕见的突变，并且不会引发第一代BRAFi所出现的耐药性。
作为新一代BRAFi，Plixorafenib不仅能有效抑制第一代RAF抑制剂靶向的组成型活性V600 BRAF单体，还能破坏组成型活性二聚体BRAF Ⅱ类突变体、融合体、剪接变体等。同时，能够保留CRAF同二聚体可以驱动信号传导的正常细胞中的RAF功能。
另外，与传统化疗相比，Plixorafenib副作用更小。传统化疗利用化学合成药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长。这种方法起效快，能够在短时间内缓解患者的症状，但极易损伤甚至杀死正常细胞，最终导致患者出现恶心、呕吐、神经损伤等不良反应。
目前，Fore Bio共进行了两次临床试验，两次试验结果均证明Plixorafenib在患有BRAF突变肿瘤的患者中，作为单药表现出良好的抗肿瘤活性、持久的反应性和良好的耐受性。
今年6月，Fore Bio在ASCO 2023上公布其1/2a期试验数据。1/2a期试验是一项旨在评估Plixorafenib在治疗BRAF突变的晚期实体瘤和CNS患者效果的临床研究。截至今年3月，113名患者（包括成人和儿童）已在28天周期的连续给药和禁食条件下接受≥1剂量的Plixorafenib。
试验数据显示，Plixorafenib表现出良好的安全性和耐受性。在V600+ BRAF人群中，未接受MAPK抑制剂（MAPKi）治疗的患者和接受过治疗的患者均观察到效果，总体缓解率（ORR）分别为37.5%和16.7%，中位缓解持续时间（mDOR）分别为32.3个月和12.9个月，中位无进展生存期（mPFS）超过2年。治疗中出现TEAE的频率和等级较低。与已批准的BRAFi的早期单药数据相比，Plixorafenib没有发生继发性皮肤恶性肿瘤。
并且，试验结果表明，10岁以上的患者服用每日总剂量为900 mg Plixorafenib +考比司他（Cobicistat）时，可以实现目标有效暴露，其ORR也将达到最高。
目前，肿瘤治疗正在成为备受各企业和投资机构青睐的行业。根据弗若斯特沙利文的预测，全球抗肿瘤药物市场在2024年有望达到2444亿美元，2019—2024年期间的年复合增长率预期达11.2%。到2030年，全球抗肿瘤药物市场将达到3913亿美元，2024年—2030年间的预期复合年增长率为8.2%。
随着肿瘤患病人群不断扩大、抗肿瘤药物管线研发技术的不断进步以及患者对创新疗法需求的不断增长，靶向治疗、免疫治疗等代表未来发展趋势的新兴疗法将迎来较大的提升空间。
Fore Bio正在进行的1/2a期临床试验预计在2024年4月完成。届时，它能否顺利推动Plixorafenib进入下一个临床开发阶段、成功推出产品，最终在肿瘤药物研发市场中占有一席之地，动脉网将持续跟进。
参考资料：
1. Nguengang Wakap S et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. Eur J Hum Genet 2020 Feb;28(2):165-73.
2. Phase IB Study of Vemurafenib in Combination with Irinotecan and Cetuximab in Patients with Metastatic Colorectal Cancer with BRAFV600E Mutation.
3. Gianluca Mauri et al. The Evolutionary Landscape of Treatment for BRAFV600E Mutant Metastatic Colorectal Cancer. Cancers (Basel). 2021 Jan; 13(1): 137. Doi: 10.3390/cancers13010137
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