三年磨一剑 NMPA审批上市首个国产原研伴随诊断试剂盒

经过三年不间断的研发与临床验证，泛生子开发的“人PDGFRA基因D842V突变检测试剂盒”（以下简称“试剂盒”）近日正式获得国家药品监督管理局（NMPA）审批，成为NMPA批准的首个国产原研伴随诊断试剂盒。该试剂盒是基石药业阿伐替尼片的伴随诊断试剂，据悉，该药用于治疗携带PDGFRA第18外显子突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。

该试剂盒的上市，还实现了多项“首个”：首个结合中国境内外药效数据批准上市的国产伴随诊断试剂盒；首个在《抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》和《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》出台后以完整桥接路径上市的伴随试剂盒；首个药物和器械均获得优先审评的伴随试剂盒。

一直以来，我国都积极鼓励和支持医疗器械创新技术和新产品的研发，以推动医疗技术进步。该试剂盒因“临床急需，且在我国尚无同品种产品获批的医疗器械”进入国家药监局优先审批程序。从2019年底泛生子和基石宣布合作，面对新冠疫情带来的多重挑战，该试剂盒仅用三年时间便完成从研发到审批的落地。从中不难看出NMPA对该试剂盒临床价值的权威考量，以及为使其及早进入市场，尽快让患者获益而做出的努力。同时，试剂盒快速获批也反映出泛生子的研发与注册报证能力、药企合作服务能力。

此前，国家药监局器械技术审评中心分别在2021年12月和2022年6月出台《抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》和《抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》两个伴随诊断试剂相关的审查指导原则。毫无疑问，新规的出台有助于优化和高效审查伴随诊断试剂的注册申请，加快伴随诊断试剂的上市进程。更对促进抗肿瘤药物及其伴随诊断试剂的研究、应用和上市有着重要的指导和推动作用，有助于提升我国抗肿瘤药物相关领域的创新能力和竞争力。

业内普遍认为这一系列政策落地，在规范伴随诊断试剂盒注册要求的同时，也提高了伴随诊断企业的注册门槛。而对行业来说，这也是新规实行以来，首个以桥接试验方式获批的试剂盒，具备了成功“过河”的经验，为后来者提供了可参照的范本。

纵观中美两国，伴随诊断试剂的开发晚于药物临床试验开发的情况十分常见。也因此，桥接试验成为大部分伴随诊断试剂注册上市的主要路径。这种利用已有的药物临床试验数据，通过分析已知药物治疗效果和伴随诊断试剂预测结果之间的关联，评估试剂准确性和可靠性的方式，可以很大程度上减少单独开展临床试验的时间和资源成本，也能使伴随诊断试剂盒更快进入市场，推动药物的精准治疗和个性化医疗发展。

无独有偶，今年8月FDA批准了凯杰（Qiagen）公司的一款实时荧光PCR伴随诊断产品，桥接了NAVIGATOR 临床研究BLU-285-1101，该产品同样可检测PDGFRA基因中的D842V体细胞突变，以确定哪些患者可能适合接受阿伐替尼治疗。这两个预期用途一致的伴随诊断试剂几乎同时获批，同时由于阿伐替尼片在国内的获批是基于BLU-285-1101和BLU-285-1105两个关键的临床研究，因此，泛生子也是结合境内外药效数据进行了两项桥接试验。这也有望同时支持到FDA和CE的批准，使其成为国内首个同步推进中美欧上市的原研伴随诊断试剂。

值得注意的是，此前泛生子凭借原研肝癌早筛液体活检技术，成为该领域国内首家获得美国FDA“突破性医疗器械”认定的分子诊断企业，这也证明了其拥有通过FDA验证的国际一流技术实力，为后续全球多中心临床试验保驾护航。

一个不争的业界共识是：当一款新药上市时，越快匹配伴随诊断试剂，越能帮助临床医生找到带有特定靶位变化的患者，提高靶向药物疗效、治疗安全性以及降低医疗成本，这是实现肿瘤精准医疗的关键所在。

以GIST为例，由于GIST引发的症状并没有临床特异性，因此早期很难发现，不少患者确诊时已经是中晚期，手术无法根除，而阿伐替尼片是中国首个获批用于治疗 PDGFRA 外显子 18 突变的GIST的高活性治疗药物。NAVIGATOR研究显示，阿伐替尼片的客观缓解率（ORR）为89%，中位持续缓解时间DOR≥6个月的患者比例为59%。随着阿伐替尼片在中国的获批，将切实为中国GIST患者带来希望，精准治疗将高效获益，后线治疗也将稳健获益。

同时，根据泛生子伴随诊断试剂盒临床试验结果显示，经伴随诊断桥接药物疗效ORR达到92.5%，与临床检测金标准Sanger测序法阳性符合率(PPA)/阴性符合率（NPA）分别达到100%和99.43%，总符合率（OPA）为99.46%。这个数字说明试剂盒筛出来的患者中，有92.5%使用阿法替尼有效，这无疑极大证明了此伴随诊断试剂盒的有效性——伴随诊断如同“瞄准镜”一般，只有先精准瞄定，才能释放出靶向药的“狙击步枪”威力。

伴随诊断的重要性不言而喻。而在此基础上，检测结果准确、研发报证速度快，成为临床与药企的共同诉求。虽然前景一片广阔，但要使伴随诊断产品落地，则要求精准诊断企业必须具备集研发能力、检测设计能力，以及报证能力于一身的综合实力。特别是以下几点：

检测设计能力是确保伴随诊断产品成功的基础，这需要伴随诊断开发企业具备相当的知识背景、研究实力和综合判断能力。伴随诊断从立项到最终获批通常需要3-4年时间，并且要经过复杂的试验设计。全面、严谨、科学的设计方案，能够确保高灵敏度和特异性，避免设计缺陷，可以从根本上确保整个试验过程的流畅和高效，节约获批时间。这也是在今年的CMAC年会上，基石药业所谈到的此次试剂盒成功落地的关键原因之一——泛生子伴随诊断试剂检测中高质量的引物设计，确保了伴随诊断试剂临床试验的有效性。

强大的报证能力是伴随诊断产品获批的关键。从近两年的新规可以看到，国内也开始鼓励药物和伴随诊断共同开发。本次获批的泛生子伴随诊断试剂盒，既无成功先例可参照，又要拿到符合要求的境外样本，桥接境内外的药效数据，其难度可见一斑。这期间泛生子对政策的解读能力、与监管部门的沟通能力，以及严谨准确提供数据的能力必定发挥了重要作用。而以上这三项无疑是报证能力的体现，是成功获批的关键。

值得一提的是，跨境伴随能力，是诊断企业的强势加分项。不管是以基石为代表的中国医药企业引入境外药，还是这两年中国创新药企在紧锣密鼓地推进“出海”业务，对于药企来说，如果用一款试剂盒能够实现国内外的样本同时检测，衔接临床试验数据，将大大提高药品在做全球多中心临床试验中的效率。此次泛生子的试剂盒桥接了境内外数据，表明其产品精准程度与国际水平一致。

但无论如何，借着政策的东风，我们期待未来能有更多像泛生子与基石药业这样的伴随诊断合作，让更多医患能够拿起精准医疗的武器，精准狙击癌症这个顽敌。