20年来首款获得FDA批准的AD新药迎来新进展

10月26日，卫材/Biogen在第16届阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上公布了Aβ抗体Lecanemab（LEQEMBI）皮下制剂的中期研究数据，结果显示，LEQEMBI皮下注射给药比静脉注射给药更有效、更安全。

基于这一积极临床结果，卫材预计于2024年3月31日前向FDA递交LEQEMBI皮下制剂的生物制品许可申请。

而在今年7月6日，LEQEMBI就已获得FDA批准，至此，LEQEMBI成为首款靶向β-淀粉样蛋白且由加速批准转为传统批准的阿尔茨海默病（AD）药物，也是自2003年来，首款获得FDA批准的AD新药。

LEQEMBI皮下注射（SC）子研究在3期临床研究Clarity AD的开放标签扩展 (OLE) 中评估。在SC子研究中，共入组394例AD患者，其中，72例首次并且只接受LEQEMBI皮下制剂治疗，322例在Clarity AD核心研究中接受LEQEMBI静脉制剂治疗后在SC子研究中接受LEQEMBI皮下制剂治疗。

在第6个月时，与静脉注射（IV）组相比，皮下注射（SC）组呈现出更积极的临床数据。

在新治疗的SC患者中，其淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）数据显示，SC给药时脑淀粉样蛋白水平较基线降低-40.3±2.27个单位，而IV给药时降低-35.4±1.14单位，每周SC给药比每两周IV给药的淀粉样斑块去除效果高了14%。

此外，SC与IV药物暴露的90% CI在80%—125%的生物等效性限度内，这意味着，SC在某一剂量下可以达到与IV某一剂量相当的AUC（药时曲线下面积），在此情况下，本次研究中SC的AUC比IV高11%。

并且，SC 组的全身注射反应并不常见且轻微，而在首次只接受SC制剂LEQEMBI的患者中尚未观察到相关反应。总体而言，接受SC治疗患者的局部注射部位反应发生率较低（8.1%），大多数为中轻度，如包括发红、刺激或肿胀，没有报告皮疹或其他过敏反应。

值得注意的是，Clarity AD核心研究中IV制剂的淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）比率与Clarity AD OLE中首次进入 SC子研究的LEQEMBI患者的比率相似。

在Clarity AD核心研究（n=898）中，ARIA-E（脑组织血管性水肿、渗出）、ARIA-H（脑实质、软脑膜微出血或含铁血红素沉积）和单独 ARIA-H（无ARIA-E的ARIA-H）的发生率分别为12.6%、17.3%、8.9%。而在SC新治疗的患者（n=72）中，则分别为16.7%、22.2%、8.3%。然而，由于SC组中患者样本量较少，无法与IV组进行准确的比较。

根据2期和3期临床研究，Cmax（最大暴露量）是IV给药后ARIA-E发生率的最强预测因子。而在SC研究中，由于相对稳定的暴露情况，AUCss（稳态暴露）似乎是SC中ARIA-E率的更好预测因子。

综合来看，LEQEMBI皮下注射将带来更有效、更安全的效果，卫材也将继续在 Clarity AD OLE中评估LEQEMBI皮下制剂方式。若皮下制剂获批，患者将不用前往医院接受静脉注射，可自行在家进行皮下注射。

目前，AD的根本发病原因还未找到，药企在AD领域的折戟仍旧频繁，具有真正突破性的药物还没到来。

但Lecanemab的积极进展为Aβ靶向新药研发注入了强心剂，激励着产业界的AD新药研发，众多AD新药研发企业正在迎头赶上。

Cortellis数据库显示，截至2023年1月1日，共有187项1、2、3 期临床试验正在进行，涉及141种AD新药。其中，55项3期试验中有36种药物，99项2期试验中有87种药物，33项1期试验涵盖31种药物，有些药物正在进行不止一项试验。

截至目前，已有多个AD产品公布了积极的3期临床结果。

6月29日，AI制药企业BioXcel Therapeutics宣布，BXCL501治疗AD相关激越的3期临床TRANQUILITY II 达到主要终点2小时PEC评分，也达到了次要终点1小时PEC评分，其中，BXCL501 60mg剂量组达到2小时PEC评分显著改善。虽然该数据此前曾受质疑，但前日公司公布了临床数据的审计结果，证明了数据的可靠性和完整性。

7月18日，在2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，礼来公布了治疗AD的donanemab抗体在3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2中的完整结果。数据表明，与安慰剂相比，donanemab可显著减缓早期AD患者的认知与功能下降、延缓疾病进展，其认知与功能下降减缓达60%。

目前，礼来已向美国FDA上递交上市申请，并预计在今年年底获得审评结果。

此前，虽然罗氏在研AD新药gantenerumab的3期临床试验失败，但罗氏并未止步于此，而是在gantenerumab的基础上改进，并设计了新药trontinemab。

在本届CTAD上，罗氏也公布了trontinemab用于治疗AD的1b/2a期试验的积极数据。结果显示，与典型的淀粉样蛋白靶向抗体相比，trontinemab在显著较低剂量水平下可实现快速的淀粉样斑块清除。在经过28周最高剂量（1.8 mg/kg）药物治疗下，有75%患者的淀粉样蛋白水平降至正常检测水平之下。

不断公布的积极临床结果意味着AD新药研发已取得有意义的突破，今后或将还有更多新产品为AD患者带来更大治疗获益。