登录

MRD的商业化,还有最后这三个难啃的“硬骨头”

王世薇 2023-10-31 08:00

“越来越多患者主动打电话来咨询MRD的问题。”一位肿瘤基因检测从业者告诉动脉网。2023 年初,他所在的企业开始在医院里推广MRD。数月间,已经在国内近30家大三甲医院落地。

 

MRD,即微小残留病灶检测。起初是一种血液肿瘤的检测方法,用来帮助那些接受根治性治疗的患者监测复发风险。2015年前后,有团队尝试把这种检测残留病灶的逻辑,应用到接受根治性手术治疗的早期肿瘤患者的复发监测中,新世界的大门随即被打开。2020年以来,国内各大肿瘤NGS企业纷纷推出MRD产品,争夺肿瘤的术后市场。

 

不过,在那个时期,MRD技术本身还不够成熟,临床证据也十分有限,整体的商业化节奏并不快。如果只能用于预判复发风险,MRD的临床价值无疑很难撑起市场的期待。MRD更多的想象空间,在于决定治疗方案的取舍。

 

过去一段时间,国内外厂商群雄逐鹿,MRD临床研究队列轮番启动,越来越多的MRD临床应用场景,被试了出来。MRD也陆续进入临床指南、专家共识,在肿瘤患者的治疗流程中落地。

 

图片-1031.png

2020年以来,MRD领域部分热门事件(以时间顺序排列)

 

进入2023年以来,MRD相关的临床证据密集发布,覆盖肿瘤临床诊疗的各类决策。在MRD之上押注多年,肿瘤基因检测行业终于等来了MRD商业化的机会期。而沉寂许久的国内肿瘤NGS市场,大战似乎一触即发。


来自肿瘤患者的焦虑


从某种意义上讲,MRD的商业化应用,超出了厂商的预期,它成为了早期肿瘤患者复发焦虑的出口。“现在的很多肿瘤患者,学习能力很强,他们会自己读指南,了解常规的和创新的诊疗方案。”至本医疗科技首席运营官卢磊磊告诉动脉网,“但总体而言,MRD的临床应用,是非常严肃的事情。”

 

“现阶段,在临床实践中,早期乳腺癌患者用MRD的比较多。”另一位从业者也提到了MRD的早期肿瘤用户。在国内发病率较高的几类恶性肿瘤中,乳腺癌拥有适合MRD推广的特点。首先,预后较好,早期乳腺癌的5年生存率近90%。其次,患者中年轻女性稍多,他们往往教育程度较高,对于自己的健康也十分关注度,更倾向于通过严格、谨慎的治疗,来实现完全治愈。

 

研究表明,肿瘤由许多不同的癌细胞群组成,这些癌细胞群携带不断变化的基因组。肿瘤细胞群越是多样化,患者在接受治疗后1年内癌症复发的可能性就越大。“恶性肿瘤之所以让人深感恐惧及彷徨,是因为即便接受了非常规范的根治性手术,依然还有复发和转移风险。”求臻医学首席医学官王东亮博士表示。

 

作为规范化治疗的一部分,肿瘤患者被要求定期复查,来控制复发风险。这样的检查,无疑是对肿瘤患者的大考。毕竟一旦复发形成能够被医学影像捕捉到的肿瘤,处理起来可能比初次发现更棘手。

 

MRD在一定程度上具象化了肿瘤复发时间表,这让一部分早期肿瘤患者免于过多的焦虑。根据过往检测数据,早期患者中,MRD阳性检出率约为10%,对于肺癌III期患者,MRD阳性率约为50%。

 

“我们研究发现,在接受根治手术的早期肺癌患者中,MRD阳性的集中发生时间,是在术后18~24 个月。”龚玉华告诉动脉网。在过去6年间,吉因加科技开展了大量MRD临床研究,来观察MRD变化与各类肿瘤发展变化的关系。在另外的研究中,吉因加科技的团队发现,术后MRD阳性的肿瘤患者,往往会在阳性结果出现后的6~9个月间复发。

 

当然,预后评估,只是MRD临床价值的一小部分。更重要的是,MRD要给医生提供更多关于患者病情的个体化信息。由于肿瘤本身是不断发展变化的,MRD必须持续监测,才能输出足够大的信息量。

 

临床实践中,患者在手术中切除的组织,一部分会被作为MRD 的基线样本,做全外显子测序,或者包含大量基因位点的深度测序。此后,患者一般在术后1周到1个月首次采血,随后的每3至6个月,根据不同肿瘤差异化的释放周期采血,做特定位点组合的动态监测。2021年发布的《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》,就建议MRD阳性结果的非小细胞肺癌患者,在术后进行密切随访管理,建议每3~6个月进行一次MRD检测。

 

相比通常只需要做一次的伴随诊断,MRD用户与厂商的联动更密切。伴随充满不确定性的早期研发终于快结束,如何走好未来的商业化之路比拼,或许对肿瘤NGS企业而言,会是更大的挑战。这是后话。


繁荣起来的产业生态


MRD一直被产业寄予厚望。在肿瘤NGS的三大应用场景中,MRD是增长最快、最具潜力的部分。根据弗若斯特沙利文数据,2018 年至 2022 年间,国内癌症预后及监测市场规模由6490万元增至6亿元,增幅近 10 倍。而在未来至少 3~5 年内,这样的快速增长还将持续。

 

过去 2 年间,国内MRD产业生态的繁荣,是显而易见的。

 

首先,MRD覆盖的瘤种范围,正在快速扩容。技术层面,任何瘤种都可以做到对MRD的监测,只是突变负荷比较高的癌种,MRD追踪灵敏度会更好。对于追踪位点不足的瘤种,可以通过调整Panel大小,或者追踪更多的克隆性变异来实现MRD监测。“当然,临床需求是最重要的决定因素,比如能否有足够的治疗方案选择,从而根据MRD结果来改变患者病程,总体获益。”臻和科技创始人杜波表示。

 

此前,由于乳腺癌根治术后的无疾病生存期相对较长、标准化治疗更加完善,并不是国内MRD厂商关注的重点瘤种。但随着乳腺癌的相关干预性研究论证了MRD的临床价值,这个领域的产品开发也躲起来。

 

其次,现阶段的MRD,已经可以覆盖肿瘤全病程的监测需求。对于早期肿瘤患者,MRD 可以用于调整后续治疗方案。有研究表明,检测术后MRD,如果发现有残留,接受用药强度更大的辅助治疗,MRD阴性,则可能豁免治疗。“值得注意的是,对于连续监测术后MRD阴性的肿瘤患者,即便临床分期到了II期、III期阶段,仍然可能豁免术后的辅助治疗。”一位从业者指出。

 

对于晚期的转移性肿瘤,则采用广义的MRD,通过分子残留来评估疗效。这是因为,任何药物,都可能对部分患者无效。通常,用药后6~8周,患者复查医学影像,看病灶大小变化,来评估疗效。但如果采用MRD,可以在第一疗程结束后的一定时间,采血来预判患者是否获益。一方面,患者不用等很久,另一方面,减少了等待期间,肿瘤进展的风险。

 

“实际上,只要肿瘤有不可控性,MRD就有一定的临床意义。”王东亮博士表示。

 

第三,准确性大幅度提高。经过多年开发,主流的MRD技术,已经把假阳性率能够控制在较低水平,同时保障阴性结果足够高的可信度。“从技术开发的角度,MRD检测的是非常低频的肿瘤ctDNA的存在与否,对检测技术的要求很高。”臻和科技首席科学官陈维之告诉动脉网,“在NGS平台上,如果检测非常低频的信号,技术性噪音和生物性噪音是主要的技术挑战。在确保检测技术特异性基础上,提高MRD的检测灵敏度,一直是各大平台努力攻克的难点。比如,阔然生物推出Tumor informed + Tumor naive MRD检测产品,融合了两种策略的优势,既可以做到个性化定制,精准监控MRD;同时可以检测其他热点突变,大大降低由于肿瘤异质性导致假阴性结果的可能性。

 

“从最近的临床实践看,做了手术的早期肿瘤患者,如果术后MRD阴性,短期内确实复发风险很低。”王东亮博士总结道,基本可以很确定地告诉患者,在业内主流公司做了 MRD,且得到阴性结果,接下来的3~6月的复发风险往往低于5%。

 

作为国内最早布局MRD的企业之一,吉因加科技从2015年立项,2017年推出第一代产品,“整个过程充满不确定性,直到2019年前后,才陆续有专家共识出来,”龚玉华告诉动脉网,“从那以后,医生、患者对MRD慢慢接受。”她发现,尤其在近2年间,MRD的接受度越来越高,患者主动会询问产品,医生也基本比较了解和认可MRD的临床价值,愿意尝试。

 

“在正规的医院,肿瘤临床医生一定会重视这个结果,因为这已经是一个很共识的东西了。”臻和科技高级医学战略总监张利军表示。至于临床医生是否会根据MRD检测结果,直接调整治疗方案,他认为,目前还不一定会,医生需要更全面、更高级别的证据来指导治疗,而关于MRD,有很多的前瞻干预性研究仍在进行中,“但医生会根据MRD检测结果,给患者讲清利弊,尊重患者的选择。”


还需要多点时间


回归商业化,MRD的现实困境也是显而易见的。作为一款面向肿瘤全病程的产品,眼下的MRD,活跃的用户圈层还十分小众。

 

据动脉网不完全统计,目前市场上的MRD产品,平均定价约1.5万。以 2022 年的6亿元市场规模计算,即便经历了市场的快速渗透,国内的MRD年检测人次仅4万,在庞大的肿瘤新发和存量人群中,占比非常小。

 

MRD在临床上实现广泛应用,需要解决两端的问题。一端连着临床,如何理解和应用患者的MRD监测结果,这考验着直接做决策的临床医生,更考验着MRD产品的开发者。另一端连着技术,如何在成本可控的前提下,让MRD检测结果真实反映肿瘤患者的微小残留病灶水平,在MRD检测概念越来越普及的当下,更应该被作为MRD产品的立身之本。

 

第一,与MRD可能实现的临床价值相比,现有的研究数据积累还非常有限。理论上,MRD 至少可以提供相当于医学影像的临床信息。根据MRD的定性或者定量结果,临床医生可以决定术后的患者是否接受化疗、化疗中的患者是否结束治疗、治疗中的患者是否更换方案等肿瘤治疗细节。

 

但现有的临床研究证据,很难支撑MRD实现这些临床价值,或者为了验证MRD某些临床价值的实验,在现实中很难落地。比如,在临床上,许多肺癌、肠癌早期患者接受根治术后,会追加辅助化疗。但实际上,对于部分患者,这样的化疗能给复发率、生存期带来的帮助,非常有限。即便有研究表明,对于MRD阴性患者,做了术后化疗,反而复发风险还更高,基于MRD停化疗的直接研究证据非常有限。

 

第二,MRD 到底应该作为肿瘤临床诊疗的哪个环节存在,还很难确定。理论上,MRD阳性并不等同于肿瘤复发或转移。数据现实,MRD阳性是否有临床表现,或者多长时间后出现临床表现,还没有太明确。短则3个月,长则半年、一年。临床上,关于MRD的后续操作,也没能形成共识。

 

“目前看,这取决于临床医生的认知和风格。”卢磊磊博士表示,对MRD比较了解,或者治疗风格相对激进的医生,可能直接根据MRD阳性的结果,追加治疗,也有的医生会建议加上诸如PET CT等其他检查,综合起来看结果。“这种情况在乳腺癌的患者中比较多。”

 

第三,现有的监管环境,对于MRD这类创新医疗器械如何审批,还不明确。这也是MRD在临床渗透面临的最大难题。“并不是医生不接受,医生希望在更合规的条件下,来选择这种先进的技术。”杜波指出,由于国内还没有合规的MRD产品,即便医生认为患者可能获益,实际使用中,也会有顾虑。

 

“MRD在临床上的渗透率,和以往相比肯定会有提高,但是从每年数以百万计的新诊断和存量肿瘤患者比例来计算,也依然是很低。”王东亮博士表示,究其根本原因,就在于虽然肿瘤NGS头部企业中,已经通过相关研究产出了一定的临床证据,但并未像美国一样得到监管的审批及医保的支持,相关企业还需要进一步努力。

 

MRD产品化的门槛极高,从产品设计到临床验证,涉及大量临床资源和研发资金的持续投入,产品注册过程更是需要与监管端进行长期、反复的沟通,这需要时间来沉淀。“我们还得更加有耐心,来打磨产品。”卢磊磊感叹。

 

随着更强劲的新治疗方案层出,恶性肿瘤正在,也终将成为人类可以与之共存的慢性疾病。我们期待有一天,MRD之于恶性肿瘤,会如同血糖监测之于糖尿病、量血压之于高血压,是有效的监控,更是常态的陪伴。

王世薇

共发表文章470篇

最近内容
查看更多
  • NewCo模式爆火的背后:谁入局了,谁在观望?

    2024-10-28

  • 国内最大药械研发和营销数字化服务商,今日IPO!

    2024-10-08

  • 国产基因测序仪,在夹缝中爆发

    2024-10-04