提供支持2023年11月16日，生命科学和生物信息公司Nature's Toolbox（以下简称“NTx”）宣布获得由RA Capital Management 领投的4750万美元B轮融资，A轮领投方Anzu Partners和长期投资者Blue Stone Venture Partners也参与此次融资，资金将持续用于公司的无细胞生物合成平台NTxpress和NTxscribe，推进蛋白质和mRNA合成技术的发展。
截至目前，NTx共完成三轮融资，总额超6000万。除此次B轮融资的4750万美元外，还包括新墨西哥州经济发展部就业培训激励计划(JTIP) 提供的33.9 万美元赠款，以及Anzu Partners A 轮融资的1300万美元。
NTx的创始人Alex Koglin毕业于法兰克福大学，后在哈佛大学医学院完成博士后研究。主要从事天然产物生物合成簇的生物信息分析，在洛斯阿拉莫斯国家实验室（LANL）担任奥本海默研究员期间，创造了两种可研制结核病（TB）疫苗的化合物。
2015年，Koglin博士从LANL休了创业假，与Michael Humbert博士共同创办了Nature's Toolbox，希望以他在洛斯阿拉莫斯期间创造的这两种抗生素化合物为基础，开发结核病治疗方法并将其商业化。
Michael Humbert博士同样在法兰克福大学获得博士学位，与Koglin博士在洛斯阿拉莫斯国家实验室共事。他主要从事疫苗设计和抗体开发工作，开发了用于血液检测的诊断性抗体。他们在专业领域的独特见解和契合度，促使二人一拍即合，创建了NTx公司，通过模仿酶最初在细胞中协同工作的方式来构建化合物，为日后NTx的无细胞（CF）生物合成平台的构建奠定了基础。
后随着新冠疫情的爆发，发现在这个系统中可以使用必要的酶化合物来开发mRNA疫苗，将与COVID-19的斗争转向流行病阶段，为日后NTx的商业化疫苗的开发奠定了基础。
（图源：NTX官网）
生物合成是合成生物体生长增值所必需的物质的过程，包括蛋白质、核酸和核苷酸的生物合成等。有细胞内表达系统与无细胞合成系统两种，无细胞（CF）生物合成的优势在于不需要冷藏和复杂的冷链，可以更高效地按需提供蛋白质，加速疫苗开发进程。
与基于细胞的表达相比，无细胞（CF）生物合成系统具有灵活性、高效性、环保性的特点。且设施占地面积较小，不需要为每个菌株配备专用设施，可以在整个商业化过程中进行扩展，节约生产成本。
NTx也走过一些弯路——起初使用传统生产技术无细胞生物合成。这种技术通过除去细胞中如长链DNA等使其具有活性的部分，冷冻干燥剩下的部分。然后用水对干燥的材料进行再水化，加入核酸，对分子机器进行编程，进而合成无限的目标蛋白质。
但问题也很明显，需要的生产规模较大，技术成本极高。存在着生物体酶的稳定性有限，ATP再生减少（能量损失、运行时间短），残余代谢活动降低效率（核苷酸和氨基酸循环），细胞核酸酶和蛋白酶的存在产生蛋白质假象，密码子使用依赖性等问题。
此后，NTx开始寻找一种更具有“性价比”的技术——“体外合成生物学”，即以更具稳定性的重组酶代替细胞提取物的无细胞合成过程。
利用体外合成生物学，NTx开发了重组连续流方法，这就是 NTxpress技术平台的“前身”。随着大规模流行病的出现，团队迅速意识到其系统的重要性，并用第二个平台NTxscribe对第一个平台进行补充，利用转录（蛋白质翻译的第一步）生产基于mRNA的产品。
与基于提取物的无细胞表达相比，平台提高了最终产品浓度（>7g/l），提高了NTP转化率，利用更少的T7聚合酶提高了DNA模板的利用率。且可以生成长度大于150nt的poly(A)尾。无需Oligo-DT 亲和层析，即可实现高达 85% 的mRNA完整性。即使是基因组长度大于11kb的saRNA，也可以完成高完整性的转录。
NTx公司利用中空纤维生物反应器首创完全重组的连续流体外无细胞转录系统，使capping和尾修饰过程在连续流中完成，减少了生产步骤之间对材料的损耗与生产时间。且平台所设计的所有酶都具有亲和性标签，可在所有加工步骤中进行连续捕获和清洗。
如今，该公司正凭借其无细胞（CF）生物合成平台NTxpress和NTxscribe，以环保和可持续的方式合成生物制剂，将小规模药物的应用扩展到商业规模治疗药物的生产。
·NTxpress：目前唯一一个完全重组的无细胞表达平台，是一个恒温、稳定且功能强大的体外转录和翻译系统，可用于合成蛋白质并最大限度地减少不必要的细胞代谢。
基于提取物的无细胞表达和NTx的无细胞表达对比表（依据NTx官网内容整合）
· NTxscribe：是一种无细胞的、真正的连续流合成平台，用于生产常规和自扩增mRNA，旨在提供一种低成本、高速度的垂直整合生产系统，且兼具环保性和安全性。
NTxscribe采用模块化技术，具有高度的灵活性和可扩展性，可满应对GMP生产中快速变化的需求。NTx的平台技术适应性强，可快速合成和生产不同的候选药物，从而更快将大量生物制剂引入开发流程，缩短开发周期。
此外，与传统的生物制剂系统相比，平台所需的设备和设施更简易，易于以较低的资本支出扩大生产规模。易耗品套件使用标准的一次性组件组装而成，具有稳定的供应链，实现了完全受控的垂直整合供应。
NTxscribe的主要组成部分包括：
1、独特的生物反应器设计
2、生产mRNA序列、添加5'cap和poly(A)尾端的全套酶
3、专门设计的手套箱，可保持工作区的无菌状态
专有的生物反应器流程图（图源：NTx官网）
一个5ml的生物反应器可以在40min内合成25g目标化合物，在12h内合成400mg目标化合物。
NTxscribe平台中使用的所有酶，包括m7G-capping（cap0）、cap1-generating酶和poly(A)聚合酶，都被设计具有亲和性标签，可在所有加工步骤中连续捕获和清洗。这种方法最大限度地减少了生产步骤之间对材料的处理，减少对分子的破坏确保其完整性。NTx关键酶成分供应稳定，通过可提高产量的纯化流程，减轻了供应链对第三方供应商的依赖，满足从研发到商业的各种需求。
NTx被《科技论坛报》评为2022年新墨西哥州最佳初创企业之一，当年，NTx获得了比尔及梅琳达-盖茨基金会的一笔赠款，用于开发新的生产方法，以降低成本并改善中低收入国家获得mRNA疫苗和疗法的机会，与多家企业、政府部门和医院等达成合作。
新墨西哥州向NTx公司投资500万美元的经济发展基金。新墨西哥州经济发展部部长Alicia Keyes认为，NTx预计将在未来10年内产生13亿美元的经济影响，“这家公司不仅将改变新墨西哥州，还将在健康领域产生全球影响。”
虽然无细胞生物合成早在几十年前就已建立，但研究人员一直在使用无细胞系统进行生化反应，且主要是在实验室进行研究，没能延伸到从诊断传感器开发到疫苗生物制造等领域。NTx利用自身具有可扩展性的平台，应对不断变化的全球需求，帮助研究人员更快地进行创新，快速支持临床试验，简化和提高生产，最终推动全球供应链的发展。
利用专有的酶和生物反应器系统，可以用远小于传统生物加工方法的时间和成本合成RNA（包括mRNA、saRNA等），降低纯化成本。根据QYResearch最新调研报告显示，预计2029年全球mRNA疫苗核心酶市场规模将达到2063百万美元，未来几年年复合增长率CAGR为-2.5%。用于抗击癌症和自身免疫性疾病的基于蛋白质的疗法先前也都面临着与疫苗制造相同的挑战，该技术的潜力或不仅限于疫苗生产。
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