今年第23个孤儿药获批

11月26日，四川科伦博泰生物医药股份有限公司（以下简称“科伦博泰”）发布公告称，公司在研的RET小分子激酶抑制剂A400（KL590586，EP0031）获得了美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格认定，用于治疗RET融合阳性实体瘤。

这是科伦博泰今年首个获得FDA孤儿药资格认定的在研药物，也是今年国内第23个获FDA批准的孤儿药。

RET基因是每个人都会携带的原癌基因，正常情况下RET基因受人体自身调控限制，不会引起正常细胞或肿瘤细胞的过度增长。但一旦RET基因发生突变，则可能导致癌细胞产生。数据显示，RET基因融合在NSCLC患者中的发生率约为1～2％，在甲状腺乳头状癌（PTC）中的发生率约为10％，在甲状腺髓样癌（MTC）中的发生率约为60%1。

目前传统化疗和免疫治疗是常用的治疗方法，但是对多靶点激酶抑制剂（MKI）和第一代RET选择性抑制剂（SRI）存在耐药性的患者来说，化疗和免疫治疗效果有限，且预后较差，他们可选择的有效治疗方式有限。因此，RET阳性肿瘤患者仍存在未被满足的临床需求。

A400是新一代SRI，对常见的RET基因融合和突变具有广泛活性，有望成为治疗RET+实体瘤的第二代SRI。其临床前研究结果显示，与一代SRI相比，A400在体外和体内对RET激酶表现出良好的抑制活性，对RET的抑制作用远高于VEGFR2、JAK1和JAK2。在动物模型中，它也表现出良好的血脑屏障穿透性。

此前，科伦博泰公布了A400针对RET基因改变的晚期实体瘤患者的I/II期临床研究结果。本次研究分为剂量递增（6个剂量组，10mg—120mg，QD）和剂量拓展（60mg/90mg，QD）两个部分，共纳入109例患者。

数据显示，在安全性方面，在A400 10—120mg组内未观察到剂量限制性毒性（DLTs），其中94.5%的患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），但大多数为1-2级。在疗效仿麦呢，截至今年4月20日，在A400 40mg—120mg剂量范围内，90例患者疗效可评估，其客观缓解率（ORR）达60%，疾病控制率（DCR）达94%。在A400 90mg剂量组中，56例患者疗效可评估，其ORR达63%，DCR达95%。

值得注意的是，A400在6例基线有可测量脑部病灶的患者中，其中5例均未接受过放疗的患者脑部病灶缩小超过30%，其中3例脑部病灶完全消失。

2021年3月，科伦博泰与英国生物制药企业Ellipses Pharma LTD达成区域授权合作协议，将A400在欧美等区域权利有偿独家授权给Ellipses，科伦博泰保留大中华区及韩国、新加坡、马来西亚等部分亚太地区的权利，双方将在各自区域内进行开发、商业化等活动，并利用各自区域内数据支持项目全球研发。

2023年5月，科伦博泰完成了CDE临床咨询。目前，正在国内开展A400针对2L+晚期RET+ NSCLC的关键临床研究。

“罕见病”并不罕见，但是罕见病药物“罕见”。

根据《中国罕见病定义研究报告2021》数据，国内目前已知的罕见病数量大约有1400多种，而罕见病患者群体已超过2000万。《第一批罕见病目录》显示，截至目前，共有199种药物在全球上市，涉及87种罕见病；其中103种药物在中国上市，涉及47种罕见病。

尽管近年来国内罕见病药物上市数量呈现明显上市趋势，但相对于国外数量来说仍然较少，患者依然面临治疗药物不足、“境外有药，境内无药”的困境。

但罕见病药物可获得性低的局面正在逐步改善。相较于此前制药企业在罕见病领域望而却步，随着国家医药政策调整、临床需求增长等因素影响，国内药企正在积极布局罕见病药物研发赛道，加速罕见病药物研发。

根据《沙利文：2023中国罕见病行业趋势观察报告》数据，截至2023年2月，国内有81种罕见病药物（除化学仿制药和生物类似药）处于临床试验及上市申请阶段，涉及27种罕见病，其中46种药物由国内药企自主研发或参与引进，涉及16种罕见病。国内药企正积极推动罕见病药物研发，罕见病创新药也在不断涌现。

据不完全统计，截至目前，2023年国内共有23款在研药物获得FDA孤儿药资格认定。

 2023年国内FDA批准的孤儿药

数据来源：公开数据整理，动脉网制图

随着罕见病药物上市产品不断增多，其市场规模也在不断扩大。根据弗若斯特沙利文公布的数据，2020年中国孤儿药市场规模约为13亿美元，预计到2030年，中国孤儿药市场规模将达到259亿美元，在全球孤儿药市场规模占比约7%。

未来，随着研发的推进和产品的获批上市，国内药企或将成为这一百亿美元市场的主导者，解决“无药可治”的难题。

参考资料：

1.Drilon A, Hu ZI, Lai GGY, Tan DSW. Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Mar;15(3):151-167. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.175. Epub 2017 Nov 14. Erratum in: Nat Rev Clin Oncol. 2017 Nov 28;: PMID: 29134959; PMCID: PMC7938338.