华津医药黄炜：新一代快速广谱抗肿瘤药物——溶瘤细菌的基础和临床开发

目前，靶向疗法和免疫疗法为治疗肿瘤疾病带来了巨大突破，却始终无法更好地解决肿瘤的复发和转移问题。癌症免疫治疗领域兴起更多新范式，如CAR-T细胞疗法、溶瘤病毒疗法以及更为前沿的溶瘤细菌疗法。

溶瘤细菌疗法的概念在2016年左右才被真正提出，其基本原理就是利用细菌“吃掉”肿瘤细胞，同时激活人体免疫系统，减少治疗后复发和转移的风险，是一种更为创新的肿瘤疗法。

在国内，华津医药是一家具有代表性的溶瘤细菌疗法研发企业。华津医药成立于2016年，致力于创新型生物抗肿瘤药物开发和生产，以满足全球恶性肿瘤治疗市场需求。公司在董事长赵子建博士等四位特聘专家的带领下，通过数十位科研人员共同努力，华津医药逐步建立了全球首个快速广谱溶瘤细菌技术平台，并完成了核心产品溶瘤细菌桑美威克^®的临床前研究、CMC生产工艺开发以及符合GMP标准的规模化生产设施建设。

目前，桑美威克^®已获得美国FDA、中国台湾TFDA和中国NMPA的IND批件，并在美国、中国台湾、中国大陆同步进行针对多种恶性实体瘤的国际多中心静脉和瘤内给药Ⅰ/Ⅱa期临床试验。

在近期举办的2023第四届溶瘤病毒药物开发大会上，华津医药副总裁黄炜先生带来了题目为《新一代快速广谱抗肿瘤药物——溶瘤细菌的基础和临床开发》的报告演讲，他对溶瘤细菌疗法的发展历程进行了回顾，并对华津医药的发展以及核心产品桑美威克的研发进行了详细介绍。

以下为根据黄炜先生演讲整理的核心内容：

溶瘤细菌疗法虽然对很多人而言还是个创新概念，但实际上已拥有100多年的发展历史。在最近几十年中，随着合成生物学包括基因工程技术的发展，国内外的团队已经将细菌作为载体推进创新药研发。其中，华津医药在体内基因治疗细菌类载体产品的开发上占据领先地位。

华津医药进行溶瘤细菌产品研发，主要基于两方面机理和背景：

首先是细菌抗肿瘤，19世纪末，“肿瘤免疫治疗之父”威廉·科利将利用细菌治疗癌症的设想付诸实践，研发出最早的癌症疫苗菌液制剂“科利毒素”，并在一些肿瘤中看到了较好的治疗效果，但因为细菌毒性较大的问题得不到解决，溶瘤细菌技术随后沉寂多年。

不过，很多细菌对肿瘤具有天然的靶向性，因此，在与其他脏器相比时，其浓度存在差异性，在肿瘤部位的细菌浓度可以高达上千、甚至上万倍。这成为溶瘤细菌疗法具备治疗潜力的关键原因之一。

其次是肿瘤的必须营养物，肿瘤的生长依赖于氨基酸，虽然不同的肿瘤会有所差别，但是几乎所有肿瘤都绕不开甲硫氨酸（蛋氨酸）。大量的基础科学研究已经在乳腺癌、肺癌、骨肉瘤、神经胶质瘤等多个癌种上进行了验证。结果证实，一旦把甲硫氨酸的供给切断，肿瘤细胞就会快速消减或者停止增殖。

当这两种机制进行结合，溶瘤细菌疗法就产生了更加有效的肿瘤杀伤作用。

基于以上两种作用机制，华津医药开发了其first-in-class核心产品溶瘤细菌桑美威克^®注射剂。桑美威克^®的相关研究文献已在Cell Reports Medicine等顶级期刊上发表。

桑美威克^®通过减毒沙门氏菌载体搭载表达特异的甲硫氨酸水解酶，剥夺肿瘤生长所需的必须氨基酸，从而杀伤肿瘤并阻止肿瘤扩散。

首先，华津医药对沙门氏菌进行了基因工程改造，敲除了两部分基因，保证了细菌在人体内递送时的安全性；其次，桑美威克^®的研发结合了代谢学原理，从甲硫氨酸代谢调控角度来看，切断供给可以影响多种下游机制，包括抑制甲基转移酶以及下游蛋白的表达，转录抑癌基因从而抑制肿瘤的生长和转移、引发铁死亡效应等。

因此，桑美威克^®集合多方面机理，具备广谱抗癌性和肿瘤靶向性，能够产生更好的肿瘤治疗效果。同时，该药物的研发为中末期肿瘤患者延长生存期提供了更多选择，解决了当前癌症治疗的临床痛点。

目前，桑美威克^®在对肝癌、肺癌、肉瘤、黑色素瘤、鼻咽癌、宫颈癌等恶性肿瘤病例的单药治疗过程中，均表现出了良好的安全性及显著的临床疗效；不良反应大多为一级，仅有少量二级。

这帮助桑美威克^®快速推进至临床阶段，该药物已经在美国、中国台湾和中国大陆三地开展临床Ⅰ/Ⅱa试验研究，且有诸多受试者入组持续治疗。华津医药设计了两种临床给药方案：瘤内注射和静脉注射，适应症包括骨肉瘤、肝癌、小细胞肺癌、头颈癌等。在中国大陆的临床试验，预计将在下个月正式开启患者招募。最新的临床数据或将在2024年年初出炉。

目前，专注溶瘤细菌疗法的企业还在少数，因此，产业化是华津医药的关注重点。华津医药已经按照法规监管要求在广州建立了中试生产车间，并得到了FDA、CDE等监管机构的初步认可，其临床多个批次试验产品均由该车间生产而出，并符合相应的质量要求。

在专利方面，华津医药已经构建了全球的专利保护体系，在中国、美国、日本、澳大利亚等国家均获得了多项发明专利授权，公司还在不断扩展专利保护范围，加速新专利申请进度。