诺奖得主创办，13轮融资超5亿，含着“金钥匙”出生的“BCYC”向多治疗领域进发

Bicycle Therapeutics （以下简称“BCYC”）公司成立于 2009 年，2019年于纳斯达克上市，旨在开发基于双环肽（Bicycles）的新型治疗模式，其旗舰产品Bicycles来自诺贝尔化学奖获得者Greg Winter爵士以及Christian Heinis教授。

BCYC总部位于英国剑桥的生命科学集群和美国马萨诸塞州波士顿的生物技术中心。据crunchbase数据显示，成立以来，BCYC共完成13轮融资，金额合计5.429 亿美元。最近的一次是今年 6 月完成的2亿美元股权融资 （Post-IPO Equity）。

BCYC融资历史（数据来源：crunchbase官网）

因在酶的定向演化以及用于多肽和抗体的噬菌体展示技术方面取得的成果，BCYC联合创始人之一Greg Winter获得了2018 年诺贝尔化学奖。

除此之外，Greg Winter还曾获得多项国际科学奖项，包括1989年的瑞士路易斯·让特医学奖、1995年的沙特阿拉伯费萨尔国王国际医学奖（分子免疫学）、1995年的德国临床化学学会生化分析奖、2011年英国皇家学会皇家奖章和2013年盖尔德纳奖等。在企业合作方面，他于2004年获得美国国家生物技术风险奖，于2008年获得英国生物产业协会奖。

Greg Winter是英国剑桥大学三一学院（Trinity College, Cambridge）成员，并于2012年10月2日被任命为三一学院的负责人，还兼任英国剑桥分子生物学实验室 (MRC-LMB)的副主任和代理主任。此外，Greg 还推动科研成果的产业转化，曾担任Cambridge Antibody Technology和 Domantis的创始人——这两家公司率先使用包括阿达木单抗和贝利木单抗的抗体库制造全人源抗体疗法。

Sir Greg Winter（图源：BCYC官网）

Christian Heinis是BCYC的另一位联合创始人，担任NCCR 化学生物学研究中心的联合主任。他在苏黎世联邦理工学院（the ETH Zurich）获得博士学位后，进行过两次博士后研究：第一次师从瑞士联邦理工学院（EPFL）Kai Johnsson教授，第二次师从BYCY的联合创始人、英国剑桥分子生物学实验室 (MRC-LMB) Gregory Winter教授。

Heinis在Greg Winter实验室做博士后时的重要工作，就是参与BCYC的核心技术平台开发，即基于噬菌体展示技术的双环肽分子筛选的研发。回到EPFL组建自己的实验室后，他继续发展了双环肽展示和筛选平台。

Prof. Christian Heinis（图源：EPFL 官网）

为了达到治疗效果，同时减少对患者的副作用，药物必须与靶蛋白高亲和力、高选择性地结合。传统的小分子化合物具有难以作用的靶点盲区，而分子量较大的抗体难以快速聚集至癌细胞。BCYC通过将化学连接化合物（也称为支架）与肽链中的特定氨基酸连接，设计出高度受限的分子——Bicycles（双环肽）。

双环化合物是利用中心化学支架将短线性肽限制成稳定的双环结构而形成的，它允许两个环路中的肽采用生物相关的二级和三级结构，如α螺旋和环路——蛋白质和蛋白质配体中经常出现的特征，从而使其能够有效地模拟蛋白质与蛋白质之间的相互作用。

与传统的小分子化合物相比，双环化合物可以很容易地与其他化学载荷或其他双环化合物共轭，而不会失去所需的药理作用。其结构可高精度地作用于所选靶点，分子的大表面积有望让其靶向小分子历来无法作用的靶点。其药代动力学特性使其能够迅速离开血管，迅速分布到靶组织和肿瘤，直接到达所需作用部位。与全长抗体分子相比，其分子量小，可以迅速富集进而杀伤癌细胞。

也就是说，Bicycles集抗体、小分子药物及肽类的特性于一身，结合了通常与生物制剂相关的靶向性与小分子药物的生产和药代动力学的优势。

·关键特性

1、是由 9-20 个氨基酸组成的短肽

2、化学合成物，是完全合成的新化学实体 (NCE)

3、具有低分子量（1.5-2.5kDa），可实现快速组织渗透和可调PK（药代动力学）

4、能够与各种治疗载荷多聚或共轭

5、通过肾脏排出，可减轻肝脏和肠道的毒性负担

6、生产具有可控性和可延展性

·由于化合物骨架的可延展性，多种基于双环肽分子的新型药物也被开发出来。

分子结构图（图源：BCYC官网）

·基于能够与各种治疗载荷多聚或共轭的特性，Bicycles可以很容易地与其他化学载荷或其它Bicycles连接。

Bicycle Toxin Conjugates（以下简称为“BTCs”) 包含针对特定肿瘤抗原的 Bicycle、选择性可裂解连接体和小分子毒素有效载荷。

BTCs分子结构图（图源：BCYC官网）

BTCs旨在向癌细胞释放细胞毒性有效载荷。在 Bicycles引导的共轭物进入肿瘤之前，毒性有效载荷保持惰性。因此，Bicycles技术在摧毁肿瘤细胞的同时，还能保护健康细胞和组织。

BTCs研发进程（图源：BCYC官网）

Bicycle Radio Conjugates（以下简称为“BRCs”) 包含针对特定肿瘤抗原的 Bicycle、选择性可裂解连接体和高强度放射性同位素，其作用机制与BTCs基本相同。不同之处在于，在 BRCs中，Bicycles试图将辐射（而不是毒素）集中在肿瘤上，作为杀伤肿瘤的有效载荷，而远离健康组织。

BRCs研发进程（图源：BCYC官网）

Bicycles还可被设计成免疫细胞兴奋剂，在以肿瘤抗原为靶标的 "Bicycles "的指导下进入肿瘤。

肿瘤免疫药物研发进程（图源：BCYC官网）

BCYC的噬菌体展示筛选平台能够快速识别针对潜在高价值治疗靶点的特异性 Bicycles。同时，还可以高效调整 Bicycles的开发，精准导向特定的治疗领域。

平台利用合成生物学技术，在工程噬菌体（噬菌体）表面展示大量（＞1020 ）初始线性肽。然后，这些线性肽通过硫醚键与支架之一发生共价反应，从而在肽中的半胱氨酸残基上形成噬菌体颗粒表面的Bicycles结构。

Bicycles在四个关键领域的设计造就了其多样性。首先，每个氨基酸在环内半胱氨酸之间的位置都可以改变。其次，每个环中氨基酸的数量可以改变。第三，环的对称性可以改变。最后，支架的选择改变了附加氨基酸的呈现方式。这使得从 300 多种不同的库配置中选择成为可能，提高了从筛选活动中成功识别目标结合体的概率。

平台可高效且高速地筛选可溶性蛋白质或细胞靶，同时使用整体噬菌体结合试验，为结构活性关系（SAR）提供信息。在确定能与靶点结合的初始 Bicycles后，进行多轮亲和力成熟迭代，以围绕共同的药效源创造化学多样性。为提高与靶标的亲和力，使其发挥所需的特定功能，采用非天然氨基酸取代其中的天然氨基酸在多肽合成器上合成产物。

最后阶段是将候选 Bicycles疗法组合，以供后续开发。由于筛选过程会自动选择具有有效载荷并适合连接的 Bicycles，因此经常需要添加其他有效载荷，如细胞毒素、免疫激活剂、核酸或其它Bicycles。总之，具有灵活性的 Bicycles与功能强大的筛选平台，可以较快开发潜在的候选疗法，应用于不同的治疗领域。

平台作用机制示意图（图源：BCYC官网）

目前，BCYC也在开拓存在大量尚未解决的医疗需求的其它治疗领域，与多企业和学校合作，探索除肿瘤外，在眼科、抗感染、痴呆症、中枢神经系统和神经肌肉等治医学领域开发创新药物的路径。

（数据来源：BCYC官网）

BCYC与学术界合作，与巴斯大学（University of Bath）共同举办了毕业生培训计划，并邀请英国科学研究理事会（BBSRC）、英国科学研究理事会（MRC）的博士生和英国创新协会（Innovate-UK）的研究员来访。资助博士后科学家在学术实验室使用Bicycles作为工具，探究创新工具化合物及其作用机制，以探索新的目标空间和应用领域。

双环肽虽然存在以上诸多优势，但也存在难以口服和无法针对胞内靶点的短板。目前，Christian Heinis实验室着力开发大环化合物的筛选策略。新型大环化合物，兼具跨越细胞膜和口服给药的改造潜力，以及大分子和环肽的靶点特异性和高亲和力，未来或成为重要的药物分子类型。