冲击ADC市场！这家公司聚焦肿瘤多肽偶联药物

癌症是一个重大的公共卫生问题。

近年来，ADC（antibody-drug conjugate，抗体-药物偶联物）药物研发如火如荼，吸引国内外药企布局ADC赛道。当下ADC药物已成为肿瘤靶向治疗领域备受关注的抗癌药物。

ADC的成功，推动了偶联药物开发的热情。一些新型的偶联药物类型不断涌现，如：PDC（多肽偶联药物）、RDC（核素偶联药物）、SMDC（小分子偶联药物）、AOC（抗体寡核苷酸偶联物）、ADeC（抗体降解偶联药物）等。

PDC是一种新型的偶联药物，由靶向多肽（Target-peptide）、连接子（Linker）以及细胞毒性药物（Cytotoxic Drug）三个部分组成。

PDC与ADC的设计原理类似，旨在发挥药物递送和肿瘤靶向作用。不同之处在于，ADC使用抗体作为靶向单元，而PDC则采用多肽。PDC的作用机制也与ADC类似，通过细胞内可分解的连接链，将靶向多肽和细胞毒素共价连接，以实现对肿瘤细胞特定受体的精准靶向，可控释放细胞毒素，从而杀伤肿瘤细胞。

与ADC药物相比，PDC药物的优势在于分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低以及生产成本低等。由此可见，PDC药物有望成为继小分子药物、单克隆抗体、ADC药物之后的新一代靶向抗癌药物。截至目前，全球已有两款PDC药物获批上市，分别是诺华于2018年获批的Lutathera和Oncopeptipes AB于2021年获批的Pepaxto。

Cybrexa Therapeutics（以下简称“Cybrexa”）是一家临床阶段的肿瘤生物技术公司，专注于开发一类新型肿瘤靶向多肽药物偶联物(PDC)疗法。该公司的alphalex技术平台由pHLIP肽、连接子和小分子抗癌剂（效应分子）组成，旨在实现肿瘤的抗原独立靶向性和高效抗癌治疗药物的细胞内传递，创造可以彻底改变治疗标准的疗法。

其中pHLIP^® 肽是一系列低pH值插入肽，可靶向酸性细胞表面。pHLIP^®由耶鲁大学和罗德岛大学开发，独家授权给pHLIP公司，由Cybrexa持有 pHLIP^® 许可证。

alphalex技术平台利用pHLIP结合接头将抗癌化合物直接递送到肿瘤细胞。由于pHLIP不会在正常细胞周围的生理pH中形成，因此可以阻止药物传递到这些细胞并降低毒性。在酸性（低pH）肿瘤微环境中，pHLIP形成α螺旋结构，将自身插入肿瘤细胞膜并穿过肿瘤细胞膜。接头在细胞内被切割，将抗癌剂释放到细胞的细胞质中，发挥抗肿瘤活性。

alphalex技术平台运作示意图（图源：Cybrexa官网）

该平台的独特之处在于：

1、有选择性地区分肿瘤与健康组织 ；

2、在任何实体瘤中，无需依赖任何细胞因子（包括抗原）即可发挥作用；

3、能够使药物在细胞内释放 ；

4、具有深层组织穿透能力；

5、可与大多数小分子抗癌药物兼容；

6、能够实现简单且可扩展的制造。

目前，基于alphalex技术平台，Cybrexa共有4条在研药物管线，进展最快的已经推至临床。

（图源：Cybrexa官网）

CBX-12是一款基于alphalex平台技术开发的PDC药物，属于一种治疗实体肿瘤的新型药物。与抗体药物共轭物ENHERTU^® 和TRODELVY™使用的有效载荷类似，CBX-12包含强效拓扑异构酶I抑制剂依喜替康（exatecan），可以使得靶向肿瘤细胞进行抗原独立性表达，从而进一步扩大靶向治疗的受益人群。

2021年，Cybrexa公布了其主要候选疗法 CBX-12的早期 1 期数据。初步数据显示，该药物对转移性癌症患者表现出显著的疗效和耐受性。在该研究入组的三位患者中，一位患者在第一次治疗评估时达到了部分应答的标准，在第二次评估中转变为完全应答。另一名患者经历了多种前期治疗，包括拓扑异构酶I抑制剂，病情一直保持稳定。这些反应依据实体瘤反应评估标准（RECIST）v1.1进行评估。所有患者均为60岁以上的晚期癌症患者。此外，在治疗期间的肿瘤活检结果显示，所有进行活检的患者的肿瘤中均检测到了完全共轭物和游离依沙吖啶。

在日前举行的年度JP Morgan医疗保健会议上，Cybrexa首席执行官Per Hellsund展示了新型肿瘤多肽偶联药物（PDC）疗法的潜力。Hellsund表示，PDC疗法可以通过扩大目标分子的范围向现有的ADC市场发起挑战，为更多种类的靶向治疗提供治疗机会。

2022年，Cybrexa在第 34 届 EORTC-NCI-AACR 分子靶标与癌症治疗学研讨会上就CBX-12首次人体研究的结果进行全会口头报告。

这项临床研究采用“3+3”模式，使用逐步递增的三种剂量方案。患者分别接受连续5天/3周 (方案A)、3天/3周（方案B）或每周一次（方案C）的CBX-12治疗，主要目标是确认安全性、耐受性以及最大耐受剂量（MTD）和建议剂量（RP2D）。次要目标包括评估CBX-12及其exatecan的血浆药代动力学和瘤内水平，以及根据 RECIST v1.1评估的抗肿瘤活性同时也对抗药物抗体进行了测量。

报告指出，截至2022年6月28日，该研究共有24名患者接受了不同的治疗时间表和剂量方案，评估了0.25/0.5/20/30/45/60mg/kg CBX-12的安全性和疗效。结果显示，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括恶心(11)、腹泻(8)、呕吐(8)、贫血(8)、白细胞计数/中性粒细胞绝对值(WBC/ANC)减少和疲劳（各7）、脱水(4)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)增加(3)和脱发(3)。最严重的TRAE是ANC减少、贫血、血小板计数减少和WBC减少。疗效方面，在18例可评估反应的患者中，有2例显示出客观反应，其中1例为完全缓解（CR，卵巢癌），另1例为部分缓解（PR，乳腺癌）。

尽管在不同肿瘤中看到临床迹象不同，但也观察到血浆中CBX-12和游离exatecan浓度随剂量的增加而成比例地增加，且表现出与拓扑异构酶I有效载荷exatecan一致的AE曲线，这表明CBX-12具有初步的抗肿瘤活性。

除了王牌管线CBX-12外，Cybrexa的另一条在研管线CBX-15也有显著进展。

CBX-15是一种肽药物偶联物，由alphalex™-单甲基aurisatin E (MMAE)组成。CBX-15的肽仅在低pH条件下形成α螺旋，导致肽的单向插入和MMAE的传递穿过癌细胞膜，避免传递到健康组织（包括免疫细胞）。

2023年10月10日，Cybrexa宣布将在第35届AACR-NCI-EORTC (ANE)研讨会上公布其用于治疗三阴性乳腺癌的临床前候选药物CBX-15的数据发现。

本次研究旨在通过对13762例同源乳腺腺癌动物模型(N=344)的评估来探讨CBX-15的疗效和抗肿瘤免疫记忆。通过活体肿瘤细胞进行体内/体外再攻击，评估肿瘤排斥反应、T细胞释放的细胞因子、肿瘤免疫细胞浸润和骨髓记忆T细胞组成，检测CBX-15治愈患者抗肿瘤免疫记忆的发展情况。

数据显示，CBX-15在动物模型中展现出了快速减退肿瘤的效果，在未对健康组织（如骨髓）造成损害的情况下，实现了完全治疗效果。同时，给药后50天，CBX-15还增强了对活肿瘤再挑战的抵抗力，并使骨髓中的常驻CD4 T细胞数量增加一倍。

Cybrexa的首席科学官Vishwas Pallkar博士表示：“在这项临床前研究中，CBX-15显示出抗肿瘤活性和无毒性效果。公司计划在2024年第一季度将CBX-15推进到1期临床试验。”

2022年11月1日，Cybrexa和Exelixis宣布达成一项独家合作协议。Exelixis 有权收购 CBX-12，并且利用 Cybrexa 专有的 alphalex 技术提高exatecan 对肿瘤细胞的递送。根据协议条款，Exelixis将向Cybrexa支付6000万美元的预付款，以换取在第一阶段临床结果公布后收购CBX-12的权利，并为Cybrexa开发和制造产生的费用提供资金，推进商定的开发计划；Cybrexa则有望获得高达6.425亿美元的额外资金，包括开发、监管和商业里程碑付款，以及在评估预先指定的临床数据后购买CBX-12的费用。

2023 年 6月 2日，Cybrexa在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上公布的最新数据显示，CBX-12 可通过其专有的 alphalex™ 技术实现细胞内给药，从而降低拓扑异构酶 I 抑制的毒性。此外，研究还确定了 CBX-12 的最大剂量，即在 21 天的周期内，连续三天服用 45mg/m²或每周服用 60 mg/m²。

Exelixis成立于1994年，是一家处于商业阶段的肿瘤学生物技术公司，致力于加速难以治疗癌症的新药的发现、开发和商业化。Exelixis建立了广泛的药物发现和开发平台，并已推出四款上市产品：CABOMETYX （cabozantinib）、COMETRIQ （cabozantinib）、COTELLIC（cobimetinib）和MINNEBRO （esaxerenone），且与世界领先的制药公司建立了合作伙伴关系。通过针对性的外部业务拓展和内部药物发现，Exelixis不断丰富其产品管线，提供新一代药物，造福广大患者。

Cybrexa首席医疗官Mike Needle认为，相比非偶联型依沙替康，使用Cybrexa专有的alphalex™技术可实现更高的给药剂量。鉴于此，公司准备启动乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和胃癌的 2 期试验。