提供支持近年来，小核酸药物行业在靶向肝脏细胞/组织中取得了显著进展，至今已有15款药物获批，成为继小分子和抗体药物后的第三波创新药浪潮。然而，由于受限于递送手段以及内含体陷阱，目前已上市的小核酸药物仅能作用于肝脏靶点，并且也存在剂量、浓度以及时间依赖性等问题。
同时，抗体药呈现出爆发式发展，在疾病市场中占比逐渐增加。抗体具有针对肿瘤细胞抗原的高特异性亲和力，是理想的药物靶向递送载体，利用其可以将药物靶向递送至肿瘤病灶部位。然而，现有抗体药物单独使用对抗肿瘤效果有限，并且多数初期接受抗体治疗有效的患者后期容易产生耐药性。
因此，目前抗体药与其他药物偶联形成新型药物的组合联用策略日益增多。小核酸抗体偶联药物（AOC）等新递送方法受到广泛关注，成为肝靶向外组织特异性递送的有效开发手段。前不久，百时美施贵宝（BMS）就以22亿美元的高价与Avidity Biosciences达成合作，计划利用其AOC技术平台开发多达5个创新药。
AOC能充分利用小核酸药物的精准性和抗体等大分子药物的特异性两大优点，解决小核酸药物的靶向问题，使小核酸药物能进入细胞内，靶向mRNA；同时利用抗体药物的稳定性结构，提高小核酸的稳定性，最终推动小核酸药物在治疗疾病方面的安全、有效和选择性应用。
AOC的结构类似于ADC，主要由三部分构成，即发挥组织靶向作用的载体，连接子（Linker），以及作为有效载荷的小核酸。AOC将抗体和小核酸有效地结合在一起，以实现靶向治疗，可以减少治疗疾病所需的药物量，同时解决不可靶向和小核酸药物的递送问题。与传统的小核酸疗法相比，AOC具有更好的药代动力学特性，并具备更具特异性的生物分布。
成立于2020年的Gennao Bio（以下简称“Gennao”）是在AOC领域布局的创新企业，专注于利用其专有的非病毒基因单克隆抗体 (GMAB) 平台技术开发靶向核酸疗法。该公司的创始人包括耶鲁大学医学博士 Peter Glazer、Elias Quijano、Bruce Turner，以及J.P摩根生命科学风险投资集团CIO Stephen Squinto博士。
2021年，Gennao宣布完成4000万美元的A轮融资。此次融资由OrbiMed和Logos Capital共同领投，Surveyor Capital参投。融资所得资金将用于支持GMAB平台技术的发展，以及用于治疗肿瘤和罕见单基因骨骼肌疾病的靶向核酸候选治疗产品的开发。
此外，专注于寻找和资助杜氏肌肉萎缩症（DMD）治疗方法的非营利组织CureDuchenne宣布向Gennao投资100万美元。该投资也属于 Gennao A轮融资的一部分，以帮助GMAB平台技术应用于杜氏肌营养不良症和其他罕见肌肉疾病的研究。
相较已经相对成熟的毒素递送技术，抗体核酸偶联技术更加复杂。但要达到临床应用，必须能够有效地将核酸药品传输至细胞中，目前尚有几个必须要克服的挑战：
1、特异性和稳定性：确保抗体与核酸的高效结合，同时保持其特异性和稳定性，这意味着需要设计合适的连接策略以防止非特异性结合或者核酸降解。
2、传递效率：确保偶联后的抗体-核酸复合物在细胞内传递的高效率，以实现治疗水平的选择性递送。
3、免疫原性：避免抗体-核酸复合物具有过高的免疫原性，以免触发患者的免疫反应。
4、细胞内释放：在细胞内确保复合物内的核酸能够被有效释放，从而实现其生物学活性。
基于上述挑战，许多研究正在开发使用药物递送系统有效递送核酸。
目前， Gennao开发的GMAB技术平台可有效应对这些挑战。GMAB 是一种适应性技术平台，采用了耶鲁大学独家授权的细胞穿透抗体，能将其与多种核酸有效载荷非共价结合，并将其输送到选定的细胞中，达到治疗水平。
GMAB技术平台相较于传统的基因递送系统具有多种优点，包括高效结合并递送多种有效载荷（包括单链/双链 RNA、mRNA、合成 RNA、DNA、RNAi 和 ASO）、在细胞质和细胞核中释放、成熟的抗体生产工艺以及支持重复给药等特点。此外，GMAB能将复合物靶向递送至核苷转运体 ENT2，最大限度地减少脱靶效应，以提高有效载荷在细胞中的生物利用率。
2022年4月，Gennao在美国癌症研究协会（AACR）年会上宣布GMAB平台在多种实体肿瘤模型中的临床前研究结果。联合创始人Elias Quijano在题为“通过新型细胞穿透和核酸结合单克隆抗体将治疗性 RNA 系统靶向治疗癌症”的口头报告中报告并讨论了这项研究结果。
临床前研究结果表明，GMAB 能够与免疫信号 RIG-I 通路的强效激活剂 3p-hpRNA 形成非共价复合物，并将其系统靶向递送至实体瘤，包括人类胰腺癌（KPC）和髓母细胞瘤（DAOY）的小鼠正位模型。GMAB 能高度特异性地输送到肿瘤内，并且通过靶向 ENT2（一种在许多肿瘤中过度表达的核苷转运体）来实现，与内细胞途径无关。GMAB/3p-hpRNA 的体外研究表明，将RIG-I激动剂递送到肿瘤细胞会引发免疫刺激型1型干扰素反应，并直接导致肿瘤细胞死亡。
在KPC胰腺癌模型中，多剂量GMAB/3p-hpRNA可带来显著的生存获益，部分原因是肿瘤浸润淋巴细胞（包括CD45+、CD8+、CD4+和CD19+细胞）长期增加。与对照组相比，GMAB/3p-hpRNA 治疗也显示肿瘤细胞坏死有统计学意义的显著增加。此前在髓母细胞瘤正位模型中进行的单剂量 GMAB/3p-hpRNA 给药研究表明，它能够穿透中枢神经系统，将颅内肿瘤负荷减少 50%，并防止脊柱转移。
Gennao首席执行官兼董事会主席Stephen Squinto表示：“GMAB平台在治疗具有大量未满足需求的癌症方面具有广泛的治疗潜力和多样化应用。我们计划将在 2022 年下半年推进人源化版GMAB/3p-hpRNA，GMAB-7001 的新药研发 (IND) 研究，并将继续评估其他肿瘤管线项目。”目前，Gennao尚未公布新药研发的任何信息。
如今，通过化学修饰，小核酸药物具备了较高的稳定性，通过脂质体递送系统和GalNAc等偶联技术，实现了其高效的肝靶向递送。但肝外靶向递送至今仍是等待破解的难题。
目前，海外众多公司聚焦开发非肝靶向递送技术。全球在研AOC的企业除Gennao外，还有：Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics、Denali Therapeutics等。
2021年11月，AOC先驱Avidity Biosciences的抗体寡核苷酸偶联物AOC1001的I期临床试验完成首例患者给药，标志着全球首款AOC药物进入临床试验。Dyne Therapeutics的AOC药物也于2022年9月启动临床病人入组。Tallac Therapeutics计划将TAC-001推进临床。Denali Therapeutics的DNL310药物目前处于临床I/II期。这些公司开发的AOC项目面向的适应证涵盖肌肉疾病、中枢神经系统疾病和癌症。
今年11月，BMS宣布斥资超22亿美元，引进Avidity的AOC技术来开发多款针对心血管靶点的创新药。此前，Avidity就与BMS 的 MyoKardia 进行了研究合作，以证明 AOC 在心脏组织中的潜在用途。而今年的战略合作标志着BMS再次加码心血管赛道，同时也扩大了Avidity的AOC业务范围。Avidity将继续推进其在罕见心脏适应症方面的内部研发计划。
国内在AOC方向布局企业相对较少，主要有中美瑞康、佑嘉生物、迦进生物、弘亮生物等。迦进生物是国内首批从事小核酸偶联药物研发的公司，专注于以偶联方式实现小核酸的肝外递送，公司将以罕见病、肿瘤、中枢神经系统疾病等为首要布局方向，实现平台技术的创新。其核心管线CGB1001，适应症为1型肌强直性营养不良（DM1）。CGB1001已经在临床前动物实验中取得了积极的数据，将在2023年推进至PCC阶段，并快速启动IND申报。
中美瑞康具有国际领先水平的SCAD（智能化学辅助递送）技术能够实现高效肝外组织（如中枢神经系统、心脏、肌肉、肺、眼部等）递送。佑嘉生物研发出纳米抗体核酸偶联（nAOC）技术。弘亮生物研发出GaINA/siRNA、SNP/RNA及Affibody/RNA（AOC）递送技术。
目前，AOC药物整体研发仍处于早期阶段，其技术难点仍有待多层突破，尤其是靶向递送和有效作用需加快研发。相信随着这些问题的解决以及适应症的拓展，AOC药物赛道将迎来真正的爆发。
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