从毛利率最高近 70%到净亏损 3490 万，合成生物学老牌企业Codexis如何抑制颓势？

近年来，随着越来越多的信使核糖核酸（mRNA）疫苗和包括反义核酸(ASO)、小干扰核酸(siRNA)、微小RNA(miRNA)、核酸适配体(Aptamer)等在内的寡核苷酸（小核酸）候选药物在临床研究中取得进展，核糖核酸（RNA）作为一种治疗方式受到了极大的关注。然而，大规模生产仍然面临着RNA质量以及成本等多重挑战。

在今年的TIDESUS大会上，Codexis介绍了工程酶法在支持基于RNA的治疗药物生产中的作用。Codexis于2002年从老牌基因企业Maxygen分拆而来，总部位于美国加利福尼亚州红木城。2010年，在纳斯达克上市（股票代码：CDXS），是以生命科学工具、可持续制造和生物疗法为主要研究领域的合成生物学公司。

公司的收益主要来自于产品和研发两个途径，2021年可谓是公司的“发展元年”。据Codexis官网数据，2021年度总收入增长52%至1.048亿美元（大部分增长是由向辉瑞销售用于生产新冠药物PAXLOVID™的专利酶推动的，价值3450万美元）。产品收入在2021财年翻了一倍多，达到7070万美元，产品毛利率增长至68.6%，远高于2020财年的54.5%。

2021-2023年股票走势图（图源：Codexis官网）

但随着后疫情时代的到来，布局新冠药物的企业增加而患者的需求量又减少，“火热的”发展势头并没有延续下去，Codexis的股票”一路下滑“。Codexis也对此做出战略调整，逐渐减少开发平台技术的投入，转而专注于商业化发展，计划集中资源优先推进其酶催化寡核苷酸（ECO）合成平台及其药品制造业务并将其商业化。

以2023年第三季度为例，研发收入为390万美元，而2022年第三季度为640万美元。下降的主要原因是2023年确认的现有合作协议的研发费用低于上年同期，由2180万美元下降至1370万美元。这与公司的战略转型相契合，下降的主要原因是员工人数减少、实验室供应成本降低、股票薪酬成本降低以及与生产和监管费用减少。

2023年第三季度净亏损为3490万美元，合每股亏损0.50美元，而2022年第三季度净亏损为1000万美元，合每股亏损0.15美元。若不包括与PAXLOVID™有关的酶销售额，2022年第三季度的净亏损将为2000万美元，合每股亏损0.31美元。

除去与PAXLOVID™相关的酶销售，2023年第三季度的产品毛利率为58%，而2022年第三季度为55%；包括与PAXLOVID™相关的酶销售的产品毛利率为58%，而2022年第三季度为65%。下降的主要原因是产品组合的变化，其中一部分被2023年第三季度无相关成本确认的收入部分抵消了下降的影响。

综合财务报表图（图源：Codexis官网）

截止至2023年9月，产品总收入为4358.2万美元，低于2022年前9月的超1亿美元。据Codexis官网估计，不包括与PAXLOVID™相关的酶销售额，2023年产品收入预计在3000万美元至3500万美元之间，研发收入预计在2100万美元至2400万美元之间，产品收入的毛利率预计在55%至65%之间。

继 2022 年底裁员 18% 后，Codexis 再次宣布裁员 25%，并表示将调整战略重点，将资源集中在最有可能在短期内及以后创造重大价值的项目上，优先推进其酶催化寡核昔酸 (ECO) 合成平台及其药品制造业务并将其商业化。

Codexis的“前世”Maxygen成立于1997年，其依托Willem Pim Stemmer博士开发的“基因穿梭”（DNA shuffling）技术进行内部蛋白质产品开发项目。“基因穿梭”就像在给基因“洗牌”，把自然的育种过程转移到试管中，重组已经天然存在的DNA多样性，让蛋白质和细胞获得更优越的功能。

此前的多数方法难以高效改善蛋白质性能，而“基因穿梭”使用更方便且具有高性价比，优于其它技术。借此，Stemmer荣获2011年的查尔斯·斯塔克·德拉普尔奖，该奖项由美国工程学院颁发，被喻为“工程届的诺贝尔奖”。

在发展历程中，各领域（农业、工业酶、制药、疫苗）的初创公司都分拆或获得了各自专业领域的分子育种技术的专有权，Codexis也不例外。经合成的高性能工程酶，可以满足具有成本效益和可持续发展的制药需求；提高生产效率、提高基因组和诊断应用的灵敏度，以及提高潜在治疗效果；同时减少浪费、污染和消耗。根据CB Insights预计，到2024年，全球合成生物学市场规模将达到189亿美元，复合增长率为28.8%。

Codexis的工程酶核心管线包括CodeEvolver®平台和ECO Synthesis™技术，前者可以被用于制药和生命科学领域，是后者开发的基础。

·CodeEvolver®

CodeEvolver®平台能够改变酶的性能，为特定应用定制酶，高通量设计、筛选和分析大量的酶变体库，对每个变体进行测序，并将其序列与性能相关联。一方面，它可以进行高效的大批量筛选，性能优化所需周期短且幅度大，高于其他技术在相同的时间内经过几轮迭代后的改进速率。

另一方面，它采用并行筛选方法来评估酶的特性，包括酶活性、热稳定性、pH稳定性、有机溶剂耐受性、血清稳定性和对不同类型细胞的吸收等。进而确保最终进化出的酶能实现最佳应用性能，而不仅是优化检测性能。

CodeEvolver®技术平台能够开发用于制造小分子药物的生物催化剂，并提高其活性、选择性和稳定性。当参与连续的酶转化过程中时，生物催化剂可以降低化学反应发生条件，产生较少实验废物，获得较高经济效益。据Codexis官网数据，公司目前有18个商业原料药项目，3个平台许可证。此外，还有18项处于Ⅱ期和Ⅲ期研究阶段，以及50多个处于研究和早期临床阶段的项目。

·ECO Synthesis™

CodeEvolver®技术平台和酶制剂生产经验共同促成了ECO Synthesis™技术的诞生，ECO Synthesis™是Codexis专有的新型合成平台，该技术的使命是解决小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）等治疗性寡核苷酸的生产障碍。它由多种新型酶驱动，是一个高效合成修饰核酸的系统。

系统利用了专有的末端脱氧核苷酸转移酶（TdT），该酶专门用于合成常见的2'-修饰核苷酸，包括2'-F、2'-OMe和骨架修饰的α-硫代磷酸核苷酸。是ECO Synthesis™技术的关键，它经过微调，具有杂合性和活性，是一种高度专业化的酶。能够高效率、低偏差地整合所需的修饰核苷酸，对治疗性RNA的应用至关重要。

ECO Synthesis™工作流程图（图源：Codexis官网）

目前，Codexis正在利用ECO Synthesis™开发用于大规模生产RNA寡核苷酸的疗法，拓展改变siRNA合成模式的路径。通过上述酶法取代关键的化学工艺，达到催化寡核苷酸合成的目的。有望颠覆现有的基于亚磷酰胺的工艺，解决寡核苷酸合成的可持续性和可扩展性难题，为亚磷酰胺化学及其产生的大量化学废物，包括对环境有害的溶剂（例如乙腈和吡啶）以及化学试剂（如碘、二甲基吡啶和二氯乙酸）等，提供一种变革性的替代方案。

Codexis产品发展表（数据来源：Codexis官网）

工程酶依托于CodeEvolver®平台和ECO Synthesis™被开发出来，能够被应用于小分子药物生产、核酸合成和基因组测序等多治疗领域。

工程酶应用图（数据来源：Codexis官网）

在提高药物生产率方面，高度定制的生物催化剂可通过消除步骤、提高产量、减少溶剂用量和废物来改变活性药物成分(API)的生产工艺，是可持续的原料药生产工艺，对社会、环境和经济三者均有利。

Januvia®是默克公司生产的治疗2型糖尿病的畅销药物，随着该药物的商业渗透率不断提高，默克公司面临“供不应求”的问题。Codexis与默克公司合作开发了一种新的高性能酶催化剂，减少生产过程中的部分步骤，在提高近一倍生产率的同时降低了成本。

在RNA生产方面，Codexis的工程酶可以克服商业规模生产优质mRNA所面临的特殊障碍，提高mRNA封口效率，产生更少的双链RNA副产物。

在传统共转录加帽过程中，通过使用三核苷酸帽类似物优化野生型T7（WTT7）RNA聚合酶，可达到约95%的加帽效率，而使用二核苷酸帽类似物（如ARCA）时，加帽效率则低于80%。

考虑到封盖效率的损失，当使用二核苷酸帽时，制造商更倾向于使用疫苗封盖酶（VCE）进行转录后封盖，因为它可以达到>95%的封盖率，但这也会带来额外的工艺和纯化步骤。使用野生型T7RNA聚合酶进行体外转录(IVT)会产生不良的双链RNA（dsRNA）副产物，这些副产物会引起宿主的不良免疫反应，而且很难大规模去除。

IVT部分工作流程图（图源：Codexis官网）

而使用Codex®HiCapRNA聚合酶生产加帽可以合成产量高、免疫原性低的mRNA。工程化T7RNA聚合酶在mRNA合成中实现高效共转录封顶并减少dsRNA副产物的优势。

在核酸检测中，依靠酶来扩增一系列起始样本。针对实际实验室和生理条件定制的工程酶可以提高这些工作流程的性能，并能处理降解或低量的起始样本。如Codex®HiRev等温DNA聚合酶可以进行更快、更灵敏的RT-LAMP反应，并能应对如低拷贝数和存在多种常见抑制剂等具有挑战性的条件。Codex®HiTemp逆转录酶是一种高灵敏度酶，具有高达70°C的恒温性。此外，它在环境温度下也很稳定，而且便于自动化操作，是定制一步RT-qPCR检测的理想选择。

基于以上广泛用途，Codexis被多家跨国药企“看好”，形成合作关系。

合作企业表（数据来源：Codexis官网）

此外，Codexis还推出全系列的生物催化剂、筛选试剂盒和回收酶组合产品，它们降低了工程酶制剂使用时间和门槛。这些试剂盒中包含具有强活性、选择性、底物范围、溶剂性和稳定性的酶。例如，筛选试剂盒KRED包含24种酮还原酶，这些酶是从70多个筛选项目中筛选出来的。同时，所有试剂盒中的酶都有50克至100克的后续用量，可立即用于开发工作，也可根据后续计划定制更大的用量。

筛选试剂盒（图源：Codexis官网）

工程酶在医药领域内用途广泛，小核酸药物就是其中最重要的下游应用领域之一，也是Codexis战略调整所瞄准的目标。2017年12月，CFDA发布《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》，要加快具有临床价值的新药和临床急需仿制药的研发上市。

小核酸药物具有研发周期短、效果持久、不易产生耐药性和治疗领域广等优点。能够靶向小分子和抗体难以作用的靶点，被认为是除二者之外的第三大类型药物，属于政策重点扶持领域。目标靶点的序列设计优化、化学修饰、小核酸药物的合成（原料和设备）、递送载体是其生产的核心技术难点。

据沙利文统计，小核酸药物全球市场规模从2016年0.1亿美元已增长至2021年32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。目前已上市的小核酸药物多产自Ionis、Alnylam、Sarepta 这三家公司，但国内也出现了瑞博生物、圣诺医药、中美瑞康等发展迅速的小核酸行业的创新技术公司。

截止2023年9月，全球共有15款小核酸药物获批上市（3款药物已退市），包括9款ASO药物、5款siRNA药物和1款核酸适配体。遗传罕见病是目前获批最多的适应症类别，共有 11 款针对遗传罕见病，2 款针对眼科疾病，1 款针对心血管疾病，1 款针对代谢性疾病。基于小核酸药物的“高”需求和“大”市场，工程酶的未来或将“一片光明”。