3期临床失败后，全球第二贵药物依旧大卖2亿美元

近日，在JPM 2024大会上，细胞与基因疗法（CGT）研发企业Sarepta Therapeutics（Sarepta）宣布，其杜氏肌营养不良症（DMD）基因治疗产品Elevidys在2023年Q4销售额为1.31亿美元。自2023年8月上市销售至今，Elevidys在2023年的全年总收入已达2亿美元。

2023年6月，Elevidys获得FDA批准上市，用于治疗DMD 4-5岁患者，是目前唯一获得FDA批准用于治疗DMD的基因疗法。该药物在美国售价为320万美元/剂（约合人民币2300万元），是目前全球第二贵药物。

2019年12月，罗氏与Sarepta达成28.5亿美元的研发合作，共同开发Elevidys。根据协议，罗氏获得Elevidys在美国以外地区的商业化权利，并支付Sarepta7.5亿美元预付金，同时以4亿美元认购其股份。当Elevidys获批并取得一定销售成绩时，Sarepta将可收取最多可达17亿美元的款项。

Elevidys的工作原理是，通过在肌肉组织中定向产生抗肌萎缩蛋白的功能成分来解决DMD的根本原因。Elevidys将截短了的抗肌萎缩蛋白（迷你DMD）的转基因包装在AAV病毒载体中，单次静脉注射使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带任何类型DMD致病基因变异的患者生效。

此前Elevidys获FDA批准的基础是，其临床研究数据显示其可以增加肌肉细胞中迷你DMD的产生，接受Elevidys治疗的男孩的运动功能倾向于优于没有接受治疗的情况。因此FDA认为，根据Sarepta递交的数据，Elevidys微抗肌萎缩蛋白的表达（替代终点）的增加，可为4—5岁DMD患者提高临床益处。

值得一提的是，Elevidys的上市并未获得FDA的全票支持。在2023年5月，FDA咨询委员会以8:6的微弱优势赞成Elevidys加速批准上市，一个月后FDA批准其正式上市。但是，由于Sarepta将Elevidys表达的微抗肌萎缩蛋白水平作为替代终点，FDA要求其完成验证性临床研究以证实临床获益。

随后，Sarepta开展了一项名为EMBARK、针对4—7岁DMD患者的全球随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究。EMBARK试验共有125例患者入组，1:1随机分配接受Elevidys或安慰剂治疗，主要终点为NSAA评分，次要终点包括蛋白表达水平、TTR、10MWR等。

但此次临床验证惨遭失败，EMBARK数据显示，接受Elevidys治疗后第52周，参与者的NSAA评分有所提高但并未到达预定的主要临床终点，仅达到关键次要终点。

不过，此次失败并未打击Sarepta的信心，公司表示将根据EMBARK数据向FDA提交疗效补充申请（BLA），以扩大Elevidys的批准范围，使其能够覆盖4—7岁的DMD患者。此外，也并未影响Elevidys的销售前景，根据Sarepta公布的数据，2023年8月正式销售交付后，Elevidys在Q3的净产品收入总计6910万美元，全年总收入达2亿美元。

在今年的JPM大会上，Sarepta首席执行官Doug Ingram表示，Elevidys的销售数据远超华尔街对其预测，并且它的销售潜力仍未完全显现，其在2024年的销售成绩更值得期待。在未来规划中，公司将针对Elevydys再开展三项临床试验，包括两项3期临床试验。

目前，FDA受理了Sarepta的BLA申请，将根据EMBARK研究提交的数据进行标签扩展的审查。不过，目前FDA审查结果未定。

尽管如此，1月9日，FDA基因疗法最高监管者Peter Marks在一次访谈中表示，Elevidys的3期临床验证失败结果没有使其感到困扰，一个产品的重点在于它是否有效，并且只要数据足够好，基因疗法开发商就不用过多担心临床试验是否成功。Peter Marks正是支持批准Elevidys上市的8人之一，针对Sarepta递交的申请，他表示FDA将快速对数据做出审查1。

2023年，与Elevidys一同获批上市的基因疗法产品还有全球首款同种异体的细胞治疗产品Lantidra、首个外用基因疗法Vyjuvek、首个基因编辑药物Casgevy……这一年，共有7个CGT治疗药物获FDA批准上市，该领域迎来收获之年。

自2017年诺华（Kymriah）和吉利德（Yescarta）的两款CAR-T细胞治疗药物获批上市以来，随后其他CGT药物陆续上市，这一年也被称为“ CGT疗法商业化元年”。随着CGT疗法的临床疗效逐步凸显，以及CRISPR基因编辑等新技术的运用，CGT行业迎来快速发展阶段，MNC、Biotech纷纷涌进这一赛道。

但是，在资本寒冬和医药行业下行发展的影响下，“内卷”严重的CGT行业遭遇发展阻碍。一个鲜明的体现是，MNC挥刀砍向CGT管线：2023年2月，葛兰素史克（GSK）宣布终止在CGT方向的研发投入；同月，诺华宣布停止与基因组编辑开发先驱Intellia Therapeutics公司合作开发的针对SCD的体外CRISPR编辑干细胞疗法。2023年9月，Moderna宣布削减4项mRNA疗法。

此外，裁员和解约风波也重创CGT企业。据动脉网不完全统计，截至2023年12月上旬，全面共有166家Biotech进行了至少一次裁员，其中43家为细胞与基因治疗企业，占比超过1/4。

尽管如此，CGT行业依旧展现出蓬勃的生命力。根据Precedence Research的数据，2022年全球细胞与基因疗法的市场规模为186.1亿美元，预计到2030年将超过937.8亿美元，在2022年—2030年期间，年复合增长率达22.41%。面对这一黄金赛道，CGT赛道内的企业通过裁员缩减开支以增加研发成本、通过合作并购、抱团取暖的方式活下去。如2023年1月，基因疗法公司Editas Medicine宣布裁员20%，并大幅削减药物研发开支，以聚焦基于CRISPR的镰状细胞病和β地中海贫血药物EDIT-301的研发。2023年12月，阿斯利康以12亿美元收购亘喜生物，获得了其GC012F CAR-T细胞疗法。

再生医学联盟（ARM）在2024年生物技术展示投资者大会上公布的数据显示，2024年预计将有17种新的CGT药物获批上市。而FDA此前也曾预计，到2025年，每年将批准10—20款CGT疗法。

未来，随着技术创新和研发推进，具有广阔临床前景的CGT行业或将迎来全新突破。

参考资料：

1.https://www.statnews.com/2024/01/09/fda-peter-marks-full-approval-sarepta-duchenne-gene-therapy/