与信达达成BD合作，Novo是最大股东，这家公司能否成功验证ISAC疗法？

2023年生物医药领域ADC赛道的大爆，一直延续到了2024年。这让“万物皆可偶联”的概念得到了更加广泛的延伸。

随之而来的是更多偶联技术的出现，SMDC、RDC、ISAC、FDC等数十种新型偶联药物呈现百花齐放的态势。其中，ISAC疗法因为强悍的肿瘤杀伤能力而被人们赋予众望。

与ADC疗法不同，ISAC由抗体+连接子+激动剂三部分组成，其载荷是先天免疫激动剂或调节剂。ISAC具有将对免疫检查点敏感度低的冷肿瘤转化为敏感度较高的热肿瘤的能力。该疗法通过激活肿瘤内树突细胞发挥作用，刺激树突细胞表达的PPR受体来使人体产生免疫反应。不同于ADC直接携带细胞毒素直接靶向定位到肿瘤的“硬仗”，ISAC则是打入肿瘤内部，引起肿瘤的“内乱”。

这一领域的先驱便是Bolt Biotherapeutics。

2015年，斯坦福大学的Edgar G. Engleman博士在旧金山湾区创立了Bolt Biotherapeutics，旨在扩展他在癌症免疫治疗和骨髓生物学方面的开创性工作。

为保证公司的高效、持续发展，Bolt 组建了高素质管理团队，其成员在免疫肿瘤药物发现、开发和商业化方面都积累了丰富经验。

现任CEO Randall Schatzman在2019年加入Bolt Biotherapeutics，拥有 30 多年的生物技术经验。在加入 Bolt 之前，Schatzman在2004年与科学团队共同创立了生物制药公司Alder BioPharmaceuticals。从2004年到2018年期间，Schatzman担任Alder的总裁、首席执行官，推动了公司单抗疗法Vyepti (eptinezumab)的获批，该药是全球第四款CGPR抗体，被批准用于成人偏头痛的预防性治疗。在创立 Alder前，Schatzman 曾在英国历史悠久的制药公司Celltech 担任R&D 发现研究高级副总裁。由于沉淀了不少将药物推上市的经验，Schatzman被赋予了领导Bolt将ISAC这一创新疗法落地的希望。

Bolt的另外一员大将是Edith A. Perez博士，她于2020年加入Bolt担任CMO，是一位国际公认的转化医学和癌症专家。她曾在全球领先医学中心Mayo Clinic执业20余年，获得了名誉教授的称号。在加入Bolt前，Perez曾担任罗氏旗下公司基因泰克生物肿瘤学事务部门的副总裁兼负责人，负责监督所有血液学和肿瘤学医药项目。她领导了数百项临床试验，并参与了六种药物的上市，包括用于治疗淋巴瘤的 Gazyva、治疗早期 HER2+ 乳腺癌患者的 Perjeta 等。Perez的加入，为Bolt的临床战略和开发制定了方向。

此外，公司CBO Grant Yonehiro、CFO Willie Quinn等人，均在各自擅长的领域拥有超过20年的管理经验。高管团队的各司其职，让Bolt Biotherapeutics在药物研发、临床开发、BD合作和现金流管理等方面都具备领先优势，也让ISAC疗法从想法到落地有了强力支撑。

疗法的创新和管理团队的深厚积累，也为Bolt吸引了一众投资者，其中不乏Novo Holdings、维梧资本、RA Capital等生物医药领域的明星资本。而Novo对Bolt的资金支持一直贯穿始终。

Bolt 1700万美元的A轮融资，就是由Novo Holdings和维梧资本领投。2019年，Bolt完成5400万美元B轮融资，投资方包括Novo Holdings、Pivotal bioVenture Partners、Nan Fung Life Sciences和维梧资本。

在2020年完成的超额认购的9350万美元C轮融资中，有辉瑞等更多新投资者加入。本轮融资由Sofinnova Investments领投，跟投机构除Novo Holdings、Vivo Capital、Pivotal bioVenture Partners等机构外，新加入的机构也都大名鼎鼎，包括RACapital Management，Surveyor Capital和Pfizer Ventures。

资本的青睐，让Bolt Biotherapeutics在完成C轮融资的次年，顺利实现了IPO。2021年，Bolt在纳斯达克上市，发行882.5万股，共募资1.76亿美元。上市当天，Bolt开盘价为26.1美元，较发行价上涨30.5%；收盘价为32.15美元，较发行价上涨60.75%。市值已超过10亿美元。

目前，大多数免疫治疗方法都集中在适应性免疫反应上，即体内抗原特异性T/B淋巴细胞接受抗原刺激后，进行肿瘤杀伤。Bolt更进一步，希望能够成功激活先天免疫系统，最终触发适应性免疫系统产生强大的抗肿瘤免疫反应。Bolt聚焦的是骨髓细胞。

骨髓细胞是一种属于先天免疫系统的免疫细胞，由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞等细胞类型组成。它们在 T 细胞反应的调节中发挥重要作用，连接人体的先天性和适应性免疫系统。由于肿瘤微环境中产生的各种免疫抑制因子，这些细胞的正常功能可能受到抑制，限制它们产生有效的抗肿瘤的能力。

当功能正常时，骨髓细胞可以刺激体内的抗肿瘤作用，直接杀死肿瘤细胞以及激活肿瘤特异性的 T 细胞，以支持持久的抗肿瘤免疫应答和免疫记忆。激活的骨髓细胞还会分泌促炎趋化因子和细胞因子，招募额外的免疫效应细胞，帮助将免疫学上的“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。因此，这些通常支持肿瘤的骨髓细胞可以转化为肿瘤破坏性的骨髓细胞，从而放大先天性和适应性免疫反应，产生持久有效的抗肿瘤免疫效果。

为支持这一想法的落地，Bolt搭建了其独有的Boltbody™ ISAC 技术平台。通过激活和招募骨髓细胞，重新编程肿瘤微环境以激发新的抗肿瘤免疫反应。

Boltbody ISAC包括三个主要部分：肿瘤抗原靶向抗体、可裂解或不可裂解的接头，以及用于激活患者先天性和适应性免疫系统的专有免疫刺激剂。这些成分可保证Boltbody ISAC 能够在癌症免疫周期的不同阶段触发人体的先天性和适应性免疫系统，从而产生长期的抗肿瘤活性。

三个主要部分中，专有免疫刺激剂便是骨髓调节剂。为此，Bolt建立了专有的骨髓调节剂平台，鉴定出了能够结合并激活肿瘤支持性巨噬细胞的新型细胞表面蛋白Dectin-2。通过Dectin-2，这些巨噬细胞的激活导致促炎细胞因子的产生，与肿瘤破坏性巨噬细胞的特征一致。Bolt的技术平台有望将肿瘤支持性巨噬细胞重新编程为肿瘤破坏性巨噬细胞，从而引发有效的抗肿瘤免疫反应。

Bolt介绍，其创新的ISAC疗法，将能为治疗实体瘤提供更多选择，并且，该疗法可产生免疫记忆以提供长期抗肿瘤反应并防止复发。

在技术平台的支持下，Bolt已经布局了两条first-in-class管线，BDC-1001和BDC-3042。

图片来源：Bolt Biotherapeutics官网

BDC-1001正处于临床2期阶段，用于治疗 HER2 阳性的结直肠癌、子宫内膜癌、胃食管癌和转移性乳腺癌患者。该药由靶向 HER2 的生物仿制药曲妥珠单抗与Bolt专有的 TLR7/8 激动剂之一缀合组成，以最大限度地发挥潜在的抗肿瘤反应。BDC-1001通过三管齐下的方法刺激抗肿瘤活性：通过曲妥珠单抗介导的机制直接杀死肿瘤细胞，并通过激活的骨髓APC消除表达HER2的肿瘤细胞，以及通过T细胞反应来表现出持久的免疫力。

BDC-3042 则是一种骨髓调节激动剂抗体，可重新唤醒骨髓细胞以攻击肿瘤细胞。适应症聚焦三阴性乳腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌、大肠癌等多种癌症，目前整处于1期临床试验阶段。

Bolt Biotherapeutics上市后，其疗法也受到了国内创新药企的关注。

2021年8月，信达生物和 Bolt Biotherapeutics 宣布合作开发三个新的肿瘤学 Boltbody™ ISAC 项目。

双方将利用信达生物专有的治疗性抗体组合和发现未公开肿瘤靶点的能力，结合 Bolt 先进的 ISAC 技术和骨髓生物学专业知识，研发三种ISAC癌症治疗方法。协议签署后，Bolt将从信达生物获得500万美元的现金首付款和潜在未来不超过1,000万美元的股权投资。此外，在各自区域达到开发及销售里程碑后，两家公司均有资格获得相应的里程碑付款和特许权使用费。

除信达生物外，Bolt还与Genmab、TORAY达成了BD合作。从融资到上市到BD合作，Bolt都受到了青睐与支持。但是，产品管线是否真的有效才是证明一家Biotech实力的核心。

Bolt因为核心管线的临床数据，陷入了波折。

2021年12月，Bolt Therapeutics公布了ISAC药物BDC-1001的1/2期临床数据，在40例可评估患者中，总缓解率ORR仅为2.5%，疾病控制率DCR为32.5%。这一结果难以令人满意，公布结果后，Bolt Therapeutics股价暴跌55.8%。

同样，2022年8月，Bolt宣布停止推进其临床前核心项目BDC-2034。此前，BDC-2034曾因优异的小鼠研究数据而备受瞩目，其临床前数据显示该药物可有效治疗胰腺癌，但是，在看到与靶向抗体相关的脱靶毒性后，Bolt决定停止开发，终止了BDC-2034向临床试验推进。并将重点放在了BDC-1001 和 BDC-3042两个项目上。

临床试验结果的不如人意，让行业对ISAC究竟能否成为区别于ADC的强效疗法产生了质疑，也让Bolt面临更多考验。

但是，ISAC的理论颇受行业重视。诺华、Mersana Therapeutics正在加强布局，国内的恒瑞医药、百济神州等药企都在通过自主研发而进军ISAC赛道。

期待Bolt Biotherapeutics的更多进展，和ISAC赛道迸发的更多火花。