2024年值得关注的5个阿尔茨海默病临床试验

阿尔茨海默病（AD）常常被认为是制药巨头们药物研发的坟墓。

长期以来，AD领域都是新药研发重灾区。在2004—2021年间，全球已有近100个AD在研药物在Ⅱ期或Ⅲ期临床试验中失败¹，其中不乏强生、辉瑞、礼来、默沙东、罗氏等制药巨头。

据世界卫生组织统计，全球约有5500万人患有AD，且患者数量正以每年新发近1000万例的速度不断增长，预计到2050年，这一数字将上升到1.39亿。AD以及其他类型的痴呆已成为全球第七大死亡原因，也是造成全球老年人能力丧失和依赖他人的主要原因之一。

但药物研发的速度跟不上AD患者持续增长的治疗需求。据不完全统计，目前仅有10款AD治疗药物获FDA批准上市，但它们仅能改善患者症状，并不能减轻AD的病理变化，也不能逆转或减缓疾病进程。

其中，作为近20年来首个被美国FDA批准上市的Aduhelm也是一款充满争议的AD药物，因有效性被怀疑，其销量惨淡，2023年前九个月销售额不足1100万美元。因此接连被卫材（Eisai）和百健（Biogen）放弃。除此之外，罗氏也在近日宣布放弃两款AD药物——Crenezumab和Semorinemab。

不过，经历了数十年的挫折和失败后，AD治疗药物领域再次传来好消息。

2023年7月，百健和卫材共同研发的另一款AD药物Leqembi获FDA批准上市，成为20年来首款获得FDA完全批准的AD新药。2024年1月，中国国家药监局宣布，Leqembi在中国获批，预计将在今年7月中旬在国内上市，用于治疗由AD引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。礼来的AD药物donanemab在Ⅲ期临床试验中效果显著，公司已于2023年第二季度再次向FDA递交donanemab的新药上市申请。

2024年，AD领域将再次迸发出巨大潜力。随着许多企业正在开发针对AD难题的候选药物，例如髓系细胞-2上表达的触发受体（TREM2）和肝细胞生长因子（HGF）系统上表达的触发受体，有大量的AD候选药物已进入临床试验。数据显示，截至2023年1月，共有187项临床试验评估了141种治疗AD的药物²。这些临床试验的结果将陆续公布，该领域也将产生一些令人感兴趣的临床数据。Biospace发布了2024年值得关注的5项AD候选药物的临床试验。

AL002是Alector开发的一种在研人源化单克隆抗体，旨在通过激活TREM2信号传导以增强小胶质细胞活性并诱导其增值，从而促进吞噬Β淀粉样蛋白（Aβ）以延缓AD的疾病进展。其Ⅰ期临床试验结果显示，AL002可以增加小胶质细胞对Aβ的吞噬，降低斑块中发育不良性神经元的数量、体积和覆盖范围。

AL002由Alector和AbbVie（艾伯维）共同开发，目前正处于Ⅱ期INVOKE-2试验中。INVOKE-2是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围、多中心Ⅱ期临床试验，正在11个国家的多个地点进行。患有早期AD的患者被随机分配接受每4周静脉注射AL002或安慰剂，主要终点是通过临床痴呆评分框 (CDR ® -SB) 测量的疾病进展。

INVOKE-2的结果预计于2024年第四季度公布数据，如果结果足够令人信服，艾伯维将拥有该药物第三阶段开发的完全选择权。

Fosgonimeton是一种潜在的first-in-class小分子，旨在调节HGF系统，激活中枢神经系统的神经保护和抗炎途径，以达到激活中枢神经系统的神经保护、神经营养和抑制神经炎症等作用。

Athira Pharma表示，虽然Fosgonimeton在去年12月针对帕金森病痴呆和路易体痴呆的Ⅱ期SHAPE试验未达到方案预期的主要试验终点。但是，当AthiraPharma将修改后的意向治疗人群的范围缩小到5名患者，认知评分有了统计学上显著改善。最终结果显示，Fosgonimeton具有良好的安全性和耐受性。

目前，Athira Pharma已完成Fosgonimeton针对轻度至中度AD的Ⅱ/Ⅲ期LIFT-AD试验的患者入组。LIFT-AD是一项为期26周的随机、双盲、安慰剂试验，约315名患有轻度至中度AD的患者接受每日一次皮下注射40 mg的Fosgonimeton或安慰剂，主要终点是全球统计测试（GST），关键的次要和探索性终点包括神经变性、蛋白质病理学和神经炎症的血浆生物标志物的变化。试验的主要数据预计将于今年下半年公布。

瑞穗生物制药和生物技术研究高级分析师Graig Suvannavejh表示，尽管目前收集到的数据存在争议，但Fosgonimeton“很有趣”，并且HGF是一种独特的药物靶点，它有可能改善神经元功能并可与抗淀粉样蛋白或抗tau疗法联合使用。

ALZ-801是一款口服抗淀粉样蛋白小分子候选药物、为tramiprosate（高牛磺酸）前体药物，旨在防止淀粉样蛋白寡聚体的形成。其Ⅱ期临床试验的主要结果显示，在超过2000位AD患者中，ALZ-801表现出良好的安全性且没有增加淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）的风险。2017年，ALZ-801获得FDA的快速通道认证资格。

目前，ALZ-801处于Ⅲ期临床试验阶段，评估其对APOE4/4早期AD患者的疗效，研究结果预计将于今年年中公布。

PRX012是一种抗Aβ抗体，靶向Aβ N末端的关键表位，是新一代高结合效价抗体。与Leqembi和donanemab静脉注射给药方式不同，PRX012通过皮下给药。其临床前数据显示，在中枢神经系统中，经皮下给药的PRX012浓度可以清除脑组织中焦谷氨酸修饰和未修饰的Aβ斑块。2022年4月，PRX012获得FDA的快速通道认证资格。

PRX012目前处于Ⅰ期ASCENT试验，以评估其用于治疗 55-85岁患有轻度AD的成年人，结果预计于今年公布。

AXS-05是一种新型口服、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，具有多模活性，用于治疗抑郁症和其他中枢神经系统（CNS）疾病，由右美沙芬（dextromethorphan）和安非他酮（bupropion）的组成。与此前四款药物不同的是，AXS-05不是一种缓解AD疾病的药物，而是一种治疗AD相关症状的候选药物，Axsome正在测试其针对与AD症状相关的激越（Agitation）。

激越的核心特征为坐立不安、活动过多或无目的的活动、易激热、对内外部刺激反应性增高和病程的不稳定性。Axsome表示，目前约70%的AD患者患有激越，这与患者认知功能下降、过早入住疗养院和死亡率增加有关。

尽管在2023年，大冢制药/灵北的Rexulti（Brexpiprazole）的新适应症获FDA批准上市，用于治疗AD相关的激越，成为FDA批准的首款AD激越药物。但是，Rexulti对患有痴呆症相关精神病的老年患者提出了黑框警告，该药物可能会增加该类患者的死亡风险。

此前，Axsome在2023年阿尔茨海默病临床试验 (ctad) 会议上展示了Axs-05在治疗AD激越方面的Ⅲ期ACCORD试验数据，结果表明，与安慰剂相比，AXS-05显著延迟了激越症状复发的时间，并且展现良好的安全性和耐受性良，试验过程中没有发现新的安全信号。

AXS-05目前正在第二项关键Ⅲ期临床试验中进行测试，研究结果预计于2024年第二季度公布。

参考资料：

1. Kim, C. Kwon et al. ‘Alzheimer’s Disease: Key Insights from Two Decades of Clinical Trial Failures. 1 Jan. 2022 : 83-100.

2. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2023.