不久前，由HIEA、行诚生物、翌圣生物、乐纯生物、香港奥星集团、云舟生物、灵赋生物、君联资本联合主办，动脉新医药承办的【不用卷，行更远】 CGT产业升级系列·园区行活动第四站，在苏州BioBAY举办。
会中，行诚生物刘肖博士主持下，艾凯生物CTO梁焯、夏同生物CEO郭莹、艾博生物副总裁郜鹏、乐纯生物BioService 负责人兼康晟生物CTO袁军、行诚生物科学技术生产副总裁李军辉、翌圣生物大客户总监谭国胜，就基因细胞治疗CMC关键点及方案展开探讨。
动脉新医药整理了圆桌讨论内容，如下：
刘肖：首先想听听甲方的想法，“稳、快、省”哪一个更重要？
郜鹏：我们艾博生物是专注mRNA药物研发的公司。过去几年行业的发展非常迅速，从我们的角度讲，快、稳、省三点都是非常重要的。不管是从国际上还是国内，大家研发的靶点都比较类似，那么研发、工艺开发 和生产的速度都非常关键，做得快是必须的因素。稳对于开发来说非常重要，必须得有比较稳定的工艺和生产体系。省——不管是省钱还是省时间，都与开发、生产紧密相关。要排名的话，不同的项目上会有不一样，某些竞争非常激烈的项目“快”最重要；一些相对来讲比较独特的点，“稳”和“省”就是更重要的。放眼未来，我们希望能够有一些基层mRNA技术的进步和突破。如果技术上能够领先的话，就会降低竞争比重，因此我们更希望“稳”和“省”更多，不去速度的竞争，而是要更好的产品质量，这是我们最想先要做到的。
郭莹：我们夏同生物也是希望在稳和省的前提下更快。因为我们做的是比较特殊、有独创性的、针对一系列脱髓鞘或者是髓鞘发育不良疾病的药物，目前国际上还没有进入人体临床试验，所以首先比较重要的点就是快速地临床验证。在后续管线上稳更重要，比如在工艺上做好良好的优化，尤其在CMC上面不出大坑，从IND到BLA。现实的情况下，前期如果做得不稳，在中间环节有太多变更，整体流程上也无法快起来。
稳、快、省还是需要分不同阶段的需求。以我们这类创新为主要卖点的管线为例，首先要有快速的临床验证，其次要有工艺可重复性高、稳定性好地进入IND。IND是近期目标、适应症中美双报都要求我们“稳”。CMC方向我们也是初学者来学习，怎么样可以做到非常稳，尤其是千万不要掉坑，这个是我们早期想做的点。
梁焯：我不太同意刚才的说法，快、稳、省本来就是一个正常的顺势优先顺序。如果一个产品没有快速地从IND走向BLA，实际上问题并不能真正体现。回顾过去几年，中国最早的几个细胞治疗药物上市后，真实市场反响才让大家看明白——这个领域的市场原来是这么回事，从而深入思考这个产业应该如何来做。利润空间、国产化这些问题，都要基于快速走通市场化流程，价值链贯通后让市场来推动。
稳是什么？是工艺可实现性还是达到工艺控制的目标。我个人的理解是真正达到工艺的目标——控制产品质量。在大多数细胞基因疗法产品中，产品质量相关的科学问题中还有很多未能解开的黑匣子，经常能遇到工艺开发目标不清晰。可实现的策略应该是基于稳定不变的工艺上所产生的统计数据，从整个产品生产周期层面上深化对产品工艺与质量之间的关系理解，这里包含工艺数据和临床数据。在没有这些数据前，盲目投入过多研究以期获得更稳的工艺很容易走错路或浪费时间和资源。
最后才是省，CGT产品迭代速度非常快，有时产品生命周期很短，所以省钱在NDA后或者不断地产品更新过程中去做更合理。而且这个省不是我们单个企业自己来做的，光自己做没用，而是整个产业来做的，是整个产业圈的事情，更需要大量的产品走通才能推动产业圈快速前进。从成本结构来看，direct cost和indirect cost到底哪个更重要？其实应该是indirect cost，所以如果我们现在把很多精力花在如何节省direct cost上，在目前的阶段来说很可能是事倍功半。
刘肖：当下快、稳、省三件事情可以衍生出更多的变化，并且看起来是有矛盾的，我们尝试理解一个顶层逻辑——到底怎么去平衡。从供应商和甲方的角度分别来看，CMC是什么？CMC能解决什么样的问题？
李军辉：CMC跟阶段其实也是有很大的关系的，从稳、快、省这个角度，“以终为始”就是最好的概括。我过去也是在研发型企业、创新型甲方工作很多年，感受就是找到一个好的CMC合作伙伴是非常重要的，在稳、快、省三个方面都会有所保障。一方面，好的CMC经验非常丰富，会从CMC的角度、工艺的角度、质量体系的角度、甚至合规的角度可以帮助企业很快地、放心地去实现预期目标。
再说到质量控制，CMC的质量管理体系与整体项目所处阶段有关。早期IND阶段和后续商业化阶段的要求不一样，有经验的CDMO平台可以把控风险，抓住关键点——在不同阶段要重点关注的点和数据可以不相同基于对风险的不断深入理解。这都是需要“踩过坑”才能知道。整体来说，CMC一定是一个系统性的、相互支撑的有架构的整体。仅靠某个非常专业的人都很难去回答所有问题。更重要的是，无论作为甲方、乙方还是CDMO平台，还是需要大家共同努力，各个专业和领域的人缺一不可，一起为CMC保驾护航。
袁军：对于供应链企业，稳是更重要的，因为只有稳定的产品才能提供给客户，产品最后才会走向产业化，发挥前端研发和企业自身的价值。对于“快”，我认为是一个双刃剑，我们既要快速满足客户的需求，又要确保产品性能符合客户发展时间和阶段的要求。为了“快”，我们付出的沉没成本是非常大的。对于供应链企业和客户而言，“省”这个环节肯定是少不了的，“省”不单可以提高经济效益，还可以提高产品的市场竞争力，促进企业健康发展。归根结底，我们希望在甲方和乙方的合作过程中，形成一个比较良性的循环，让行业在整体低迷的环境下发展得更好。
刘肖：新药从研发到BLA的整个过程，回过头去看，再去做新的疫苗的话，有哪些CMC的坑是可以避免的？
郜鹏：从医药企业来讲，本质上讲是想快，从立项到最后商业化的整个历程都希望比竞争对手更快一步。但实际上，尤其对mRNA药物这种完全创新的药物形式来讲，在国内不管是从研发、监管，到临床等各方面，都是很多未知的东西。如果平台能力是足够的，稳其实反而更重要。在这方面我非常同意刚刚袁总的观点，不管是工艺、生产，很多地方都需要有相对稳定、成熟的技术，这样对于最后的生产成功率、监管审批、临床推进都有很大的好处。
刘肖：在我过往的经验中，很多医药创业者在创业初期是不会考虑CMC。但郭莹总提到，在初期就会考虑CMC。您为什么认为CMC在创新药上很重要？为什么会这么有兴趣去了解CMC？
郭莹：如果从早期就会比较重视CMC环节的话，后面其实就会少走很多弯路。我自己出身于科研背景，高校科研实验室跟企业最大的区别可能就在CMC。就说细胞，科研可以用很多方法去实现，比如动物实验、动物有效性验证。但当你要往商品化，往药用方向走，就是要做到可以运用在人体试验，就需要CMC，需要考虑连缀性和风险性。
一个微小的问题，可能在人身上造成的风险是非常大，临床上问题也会很大。所以要很好区分科研跟商业化生产，尤其是最终你要走向的是市场，要面向的是一期、二期、后续BLA上市后的大量患者。做药的初心肯定是造福人类或者是实现自己的理想，但如果因为没有注重CMC、某个质控没过关，造成人受到一定的风险或不良影响，这与创业初衷是相背离的，所以CMC是非常重要的。
刘肖：作为供应商，做国产替代除了帮客户省钱之外，还有哪些优势呢？
李军辉：我认为国产替代最终还是力图打造一个生态圈。如果整个产业处于发展中，但没有一个成熟的供应链、没有供应链的生态圈，其实是很难可持续地走下去的。近几年，大家也能够感受到，设备和物料一直依赖进口，价格是不可控的，有时候质量也不是很可控的。当出现问题，沟通成本和解决的时间成本都会非常高。
生物制药国产供应链相比国内众多其他行业的国产化都是要落后的，包括信息化、自动化水平。这些行业也是从小的设备、原料，到大的生产线、工厂逐步建立和完善的。如果CGE行业供应链不够完善的话，我们永远是受制于人的。考虑安全也好、战略性也好，供应链终究是最根本的问题。
刘肖：核心问题是，国产替代的便宜是可持续的吗？如果想降价的话，就一定要具备成本领先优势。当面对某一家大型企业的竞标对手时，真正核算下来，我们是否有成本领先优势？
谭国胜：我们在成本上可能是有领先优势的，因为我们还算比较大规模化生产的企业。在疫情期间更多的是说怕进口“卡脖子”问题。到了2024年，我们考虑的已经不是单纯的“卡脖子”问题。其实很多外资供应链企业都在中国已经耕耘多年，国家也强调给民企、外企同等待遇。所以翌圣在2023年开始做的工作，更多的不是从民族情怀或者“卡脖子”问题来实现替代，而是想与进口品牌有更加平等的竞争。
现阶段，在进口价格没有降下来之前、进口供应的货物还是从海外配送过来，我们国产替代价格必然还具有很大的优势的。未来，等到国际化CMC真正来到中国来做研发，到中国做生产的时候，国内可能就会剩下几家中国总部，再加上收并购，做生物原料的国产企业可能也就3~5家。
刘肖：外企国产化不意味着便宜，因为它的供应链也是多种供应链。对于国内的企业，无论是甲方还是联盟，价格是个敲门砖，用价格来吸引客户。但最终生态圈的变化归根结底还是需要甲方。乙方、丙方可以更加理解甲方，理解的同时，可以帮助甲方做一些改变。
我相信大部分还是本土部门和国产企业更愿意为国内的甲方和乙方做出一些改变，因为我们懂你们。就外资而言，所有中国员工、甚至全球员工都是职业经理人，他没有义务去为某个甲方去开拓某个产品，除非能够保证5倍以上的利润。
因此，我们呼吁，只有甲方乙方更多的共同理解，才有可能共同做出改变。我相信没有任何一家CDMO、供应链企业是为甲方量身打造的，中间一定是有问题和冲突的。出现问题并不可怕，发现问题、解决问题、下一次减少问题的可能，把大麻烦变成小麻烦，那时我们才可能加速中国的细胞基因治疗、核酸领域进程，最终“活下去”。
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