【CSBM x 橙果局 】专访浙大绍兴研究院院长高长有：转化路上，100%安全比100%创新更重要

2023年10月，由中国生物材料学会主办的“首届生物材料应用场景项目交流会”在重庆举办。会场专家云集，“新型抑菌、促骨结合牙种植体”项目在众多交流项目中脱颖而出，获得“年度先锋项目”。这一项目的负责人正是建立了超支化聚赖氨酸简便高效合成技术的高长有教授。

 高长有团队获得“年度先锋项目”（受访者供图）

超支化聚赖氨酸，具有良好的生物安全性、优异的广谱抗菌和杀病毒能力，在生物医药等大健康领域具有广泛的应用前景。另外，该材料还拥有丰富的末端官能团，易进行修饰改性，有利于合成多样的功能性材料。

但超支化聚赖氨酸的传统实验室合成方法不仅步骤复杂，耗时耗力，而且也难保证产量和质量稳定。这成为相关科研成果无法转化和产业化的痛点。

为有效解决这一痛点，高长有教授及团队提出了新的超支化聚赖氨酸制备方法。目前据悉，团队利用新方法已经具备单批次数十公斤的产能，且纯度可达99.9%，为后续相关产品的产业化发展打下了良好基础。

2016年的一个下午，高长有教授结束与学生的超支化聚赖氨酸改性实验的讨论工作后，前往浙大口腔医院接受种植牙手术。

术后，他听着医生关于种植牙术后的抗炎、抗菌嘱咐，不禁提出了疑问：“种植牙技术都这么成熟了，还是容易发炎吗？”

“种植牙一半嵌入牙槽骨内，另一半则外露，如果有细菌滋生就容易发炎。”医生回答道。

联想到课题组进行的超支化聚赖氨酸改性工作，高教授灵机一动：“这种材料有杀菌抗炎的功效，不正好可以解决类似的炎症问题吗？”

随即，在金属牙种植体表面改性，使其具有抗菌和促骨结合性能的相关应用基础研究工作便逐步开展进行。

历经5年，团队迎难而上，逐个攻克了一个个技术难题， 实现了高纯度医用级超支化聚赖氨酸的合成技术突破，并完成了在钛基金属表面固定超支化聚赖氨酸涂层的核心专利技术储备。通过体外试验和小动物试验均验证了超支化聚赖氨酸涂层可实现抗菌和促骨结合的双功能，研究成果发表于2021年的Biomaterials。

超支化聚赖氨酸修饰的种植体表面结构、功能及动物模型示意图（受访者供图）

2022年，高教授团队依托浙江大学绍兴研究院孵化，成立博慧（浙江）生物技术有限责任公司(后简称：博慧生物)，正式开启技术转化之路。

超支化聚赖氨酸，是博慧生物上市的首个原料产品。其中，化工级产品系列已备案化妆品原料；医用级产品系列，在与多家公司联合开展相关医疗器械产品开发工作。

超支化聚赖氨酸医用级原料（左）和慧清宁^®皮肤黏膜抗菌剂（右）（受访者供图）

除了原料产品以外，团队独立开发并上市了首个“消字号”产品——慧清宁^®皮肤黏膜抗菌剂。经检测，该产品对多种常见致病菌和病毒有杀灭效果，如人类冠状病毒、甲流病毒、支原体、HPV病毒、幽门螺旋杆菌、变异链球菌等。且多次接触黏膜零刺激，可以适用于皮肤、口腔、鼻腔、耳道等多部位。

同年，“抑菌、促骨结合牙种植体”应用基础研究的成果转化工作也进入到了下一阶段。

种植牙也被称为是人类的“第三副牙齿”，随着国民健康意识的提升以及相关政策的推动，种植牙逐渐被市场接受和选择。尽管长期观察研究发现，口腔种植体10年以上的成功率和存留率可达 95%，但因感染、早期骨稳定性差等原因仍存在一定的失败率。

此外，糖尿病患者或骨质疏松症患者，因愈合能力不佳而很难享受到种植牙带来的便利。据统计，我国目前有1.4亿糖尿病患者，65岁以上人群骨质疏松症患病率达到32%。

在种植体植入初期的6小时内，若是细菌粘附先于种植体周围组织，与种植体结合，细菌将在种植体表面逐渐形成生物膜，有助于细菌逃避宿主免疫系统及抗菌药物。因而传统的抗生素的使用及伤口引流往往无法根治感染，清创术为患者带来术后二次手术的痛苦。

而超支化聚赖氨酸材料抗菌谱广，能够有效抑制革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、霉菌以及病毒等多种微生物。超支化聚赖氨酸涂层固定在种植牙钛植体表面时，若病菌接触到植体，即可被杀灭，抑制了生物膜形成。

高教授团队进行的体外实验数据显示，超支化聚赖氨酸涂层的抑菌率达到了99%。

高教授告诉橙果局：“种植牙相关产品，目前已经完成了大动物实验。结果表明，在牙窝大量染菌模型下，超支化聚赖氨酸涂层种植体，对比普通植体，不仅减少了75%的细菌，而且有效减轻了炎症反应。”

在医疗行业常用的传统抑菌材料，如抗生素、碘、银等在杀菌的同时，对正常细胞活性存在影响，需要规范使用。而在应用于牙种植体等三类医疗器械时，必须更加慎重而行。

与传统抑菌材料不同，超支化聚赖氨酸是由称之为“八大人体必需氨基酸之一”的L-赖氨酸构成，且能够通过静电相互作用破坏细菌胞壁，起到抑菌作用，而非通过毒性杀菌。

有实验证明，超支化聚赖氨酸溶液的浓度从25μg/mL升高至1mg/mL 时，相较于空白对照，其对成纤维细胞的活力未产生显著影响，可认定其对细胞无明显毒性。

另外，在大动物实验的骨愈合模型上，在观察期内，超支化聚赖氨酸涂层种植体，相较于普通商用种植体，骨结合率提升了150%，并且在植体表面有大量新生骨组织产生。

高长有教授团队通过超支化聚赖氨酸修饰钛表面的方式，使牙种植体同时具备了抑菌功能和促骨结合功能，即：种植体不仅能够有效抑制细菌，减轻炎症发生，又能增加表面钙质沉积，使成骨相关基因与蛋白表达提升，让种植体与牙槽骨结合稳固。

目前，高教授团队已经联合浙江省口腔医院、上海交通大学附属第九人民医院等多个科研团队进行临床攻关，并与纳通医疗、科惠医疗等医疗器械企业加强合作，实现了“产-学-研-医”各链条融合，加速推进临床应用。

作为浙江大学绍兴研究院院长，高长有教授一直通过自己的实际行动，鼓励年轻科研人员聚焦成果转化。

目前，除了皮肤黏膜抗菌剂、牙种植体以外，高教授团队还以超支化聚赖氨酸为核心功能材料，陆续开展一系列医疗器械的开发工作，如具有抗蛋白粘附、超润滑和抗菌功能的医用导管，促进创面无瘢痕愈合的抗菌医用敷料等。

在高长有教授看来，创新对于科研成果转化落地很重要，并非第一重要：“一项产品的开发，不需要100%的创新，但必须要100%的安全。”

科研人员做转化，要对“玩概念”说不。产品上市前，需要经过严格的审批审查，如果安全性能不达标，则绝对不可能进入市场，那即使再好的“概念”“创新点”，最后将会是一场空。

另外，高教授还认为“思路决定高度”：做转化的研发人员需要从“站在科学角度思考”转变为“站在产业角度思考”。做基础科研，科研人员要有“勇争第一”的独立意志，耐得住寂寞才能追逐创新，而做转化则要有团队合作意识，明白共同进步才能带动领域发展。

未来，高长有教授团队还将持续跟进相关科技成果转化，依托浙江大学绍兴研究院搭建的平台，致力于“为材料找到用户”，联通“需求端、供给端、服务端”，与更多关注转化的同仁一起，共建良好的科转生态。