首个国产双靶点降糖减重药，信达生物玛仕度肽III期临床达首要终点

5月9日，信达生物宣布胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂玛仕度肽（研发代号：IBI362）在中国2型糖尿病受试者开展的III期临床研究（DREAMS-2）达到首要终点。研究结果提示玛仕度肽降糖疗效显著优于度拉糖肽，并在减重、血脂、血压、血尿酸、肝酶等代谢指标均展示出了更优越的综合获益。

2019年8月，信达生物与礼来将合作从肿瘤领域延伸至糖尿病领域，信达生物获授权在中国开发和商业化礼来的一个潜在全球最佳新型临床阶段糖尿病药物，即IBI362。

玛仕度肽是全球临床研发进度最快的GLP-1R/GCGR双激动剂，首个减重适应症已在国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）审评中。DREAMS-2作为玛仕度肽降糖适应症的关键临床研究之一，在进一步证明玛仕度肽疗效和安全性的同时，将为中国血糖控制不佳的2型糖尿病研究提供高质量的循证医学证据。

DREAMS-2（NCT05606913）是一项在二甲双胍单药治疗或联合其他口服药物治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病受试者中对比玛仕度肽和度拉糖肽的有效性和安全性的多中心、随机的III期临床研究。研究纳入731例受试者，随机接受玛仕度肽4.0 mg、玛仕度肽6.0 mg或度拉糖肽1.5 mg治疗共28周。DREAMS-2研究首要终点为糖化血红蛋白（HbA1c）相对基线的变化；研究使用非劣效设计，在达成非劣效后进一步进行优效检验。

数据显示，DREAMS-2达到首要终点，玛仕度肽降糖疗效强劲，关键次要终点显示玛仕度肽降糖减重双优效于度拉糖肽。

治疗28周后玛仕度肽4.0 mg和玛仕度肽6.0 mg HbA1c较基线改善均非劣效于度拉糖肽1.5 mg。在此基础上进一步进行优效检验，玛仕度肽4.0 mg和6.0 mg较度拉糖肽1.5 mg降糖均达成优效。

玛仕度肽4.0 mg和玛仕度肽6.0 mg受试者治疗28周后HbA1c较基线的变化（优效性）、体重较基线的百分比变化、HbA1c<7.0%且体重较基线下降≥5%的受试者比例、HbA1c<7.0%的受试者比例均达成统计优效性*。

玛仕度肽在更多的降糖减重和心血管代谢指标（血压、血脂、血尿酸和肝酶）中均展现显著综合优势。相较于度拉糖肽，玛仕度肽各项指标结果均展现出了显著优势，包括：HbA1c≤6.5%的受试者比例、空腹血糖和七点指尖血糖较基线变化、体重较基线下降≥5%和≥10%的受试者比例、体重较基线的绝对值变化以及腰围、体重指数（BMI）、收缩压（SBP）、甘油三酯（TG）、血尿酸（UA）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）等指标。

在疗效优异的条件下，玛仕度肽安全性和耐受性良好，无额外安全性信号。治疗期间，胃肠道不良反应是最常见的不良事件，性质为轻中度一过性，主要发生在前12周滴定期。未发生重度低血糖，中度及以上低血糖发生率与度拉糖肽相当，且低血糖发生率横向对比在同类GLP-1药物注册研究中为低。治疗期间未见心血管风险增加的安全性信号，且与度拉糖肽特征相同。整体安全性特征与玛仕度肽既往临床研究一致，未发现新的安全性信号。

目前，GLP-1赛道竞争激烈，除了在降糖方面疗效优异，更在减重方面迎来更大市场。根据Iqvia 最近的一份报告，目前约有 120 种治疗肥胖症的药物正在进行临床开发，超过三分之一的药物通过GLP-1发挥作用。

后来者要想从礼来和诺和诺德两大巨头中分得市场，必须展现差异化优势。这不仅要求在研的管线具有更优的疗效、安全性，还体现在长效、口服甚至布局新靶点、新适应症等开发策略上。

为进一步占据市场，礼来和诺和诺德在持续进行新药开发。礼来有两种处于Ⅲ期临床的新药：一种名为 orforglipron 的口服 GLP-1，将于明年公布关键数据；另一种名为retatrutide的注射疗法，靶向GLP-1、GIP 和胰高血糖素。此外，礼来还有四种处于Ⅰ期或Ⅱ期试验的药物，而诺和诺德当下手握5种相关新药。辉瑞、勃林格殷格翰、安进、罗氏等MNC都在紧锣密鼓的GLP-1药物研发之中。

在国内，除进度领先的信达生物、恒瑞医药外，还有华东医药、翰森制药和博瑞医药等上市药企。众多企业聚焦双靶点激动剂，博瑞医药的GLP-1/GIP双重激动剂BGM0504正在开展用于2型糖尿病和减重的Ⅱ期临床试验。翰森制药的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂HS20094，正在开展针对肥胖症的Ⅱ期临床试验。

当前国内进度最为领先的是信达生物玛仕度肽，已于今年2月获得NMPA受理关于减重适应症的上市申请，是全球首个申报上市的GLP-1R/GCGR双重激动剂，有望成为首个国产双靶点减重药。

信达生物计划于2024年中读出另一项DREAMS-1临床III期结果，并向CDE递交玛仕度肽治疗2型糖尿病的新药上市申请。DREAMS-1和DREAMS-2详细研究数据将进一步分析并将于学术大会或学术期刊上发布。

参考资料：
1.信达生物宣布玛仕度肽首个减重适应症新药上市申请获国家药品监督管理局正式受理