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掘金者半路下牌桌,这个基因检测明星赛道困在院前?

王世薇 2024-06-16 08:00

在感染诊疗领域,tNGS是一款现象级产品。

 

2023年初,有行业媒体披露,半年前刚刚进入临床应用的tNGS技术,完成了超10万样本的检测,可谓上市即巅峰。tNGS的临床需求明确,也很容易被医生、患者接受,推动样本数量持续增长。这背后更大的逻辑在于,近年来,临床上越来越重视感染精准诊疗,客观上带动了病原检测行业的蓬勃发展。以tNGS主要发力的呼吸疾病检测为例,2019年至2023年间,国内这一行业市场规模由78.21亿元增长至120.96亿人民币元,年复合增长率11.52%。预计在2024年至2028年间,呼吸道疾病检测行业市场规模还将由148.69亿元,增长至404.81亿元,年复合增长率高达28.45%。

 

而硬币的另一面,tNGS企业如今进退两难。作为一项门槛颇高的诊断新技术,tNGS实现盈亏平衡所要求的样本量不少。大多数开展tNGS业务的企业,很难从中盈利。

 

开机即亏损。近期,有从业者向动脉网算了一笔账,以平均800元/次的终端价格计算,如果单次开机凑不齐上百个样本,在病原基因提取、建库、测序和人工的重压之下,tNGS检测创造的营收,不足以覆盖成本。动脉网了解到,2023年下旬以来,院内tNGS业务溃退明显,一大批病原基因检测企业关掉了半数以上的tNGS业务中心,只有少数尚能勉强盈利的检验实验室仍在开机运行。

 

“从某种意义上讲,我们并不愿意做tNGS,但又不得不做。”这位从业者感叹道。


tNGS意外爆火


tNGS,即病原靶向测序,绕开了传统的微生物培养,直接对临床样本中的数十至数百种已知病原微生物及其毒力和/或耐药基因进行富集,再进行高通量测序,后与数据库比对分析,从而判断样本包含的病原微生物种类,来明确诊断,为临床感染精准诊断提供了有效的新工具。

 

2020年前后,mNGS(病原宏基因组测序)技术发展正如火如荼。人们越来越相信,mNGS可以作为临床上最后寻找病原体的手段。当时出台的一系列专家共识,也在支持这一点。但市场上的mNGS检测试剂都不具备医疗器械注册证这件事,犹如悬在这个行业头顶的达摩克里斯之剑。微远基因、金匙医学、微岩医学等mNGS早期的明星企业,纷纷启动了产品合规工作。mNGS的合规化,要求基因提取仪、样本建库仪、测序分析仪、检验试剂都取得产品注册证。很快,硬件设备的产品注册证陆续批下来。有了产品注册证,mNGS企业可以在院内合规开展业务,获得稳定的样本量。

 

不过,mNGS合规化进程,卡在了试剂环节。不同于硬件设备申报产品注册证只需要做简单的性能验证,试剂的审批逻辑更复杂,要求样本、靶标、器官、疾病明确,并存在对应关系。这个原则,与mNGS的原理天然冲突。mNGS的测序对象,是对肺泡灌洗液、脑脊液、唾液等多元样本中的全基因组,用完整的基因序列与病原基因库对比,找出患者所感染的病原类型。换言之,在现有的监管规则之下,mNGS的临床价值难以被明确证实。

 

随后,有mNGS企业大胆创新,尝试套用肿瘤NGS大panel产品的框架来申报mNGS产品,即找出一部分高发病原的基因位点,形成规模相对较小的位点组合(panel),去申报产品。如果患者所感染的病原在panel之外,就以科研试剂的形式,做补充检测。这边是tNGS检测的雏形。遗憾的是,尽管产品组合几经调整,mNGS大panel的产品申报一直被驳回。2022年初的一场行业会议上,监管层更明确表示,不鼓励用打擦边球的方式去做创新产品的IVD申报,这条路走不通。

 

时间来到2022年下半年,tNGS的商业化临床应用竟突然爆发。

 

早年,金域医学旗下子公司曾收购一家基因检测公司,准备开拓多重建库法的产品线。不过,由于NIPT个别市场很快趋于饱和,这个想法被搁置下来。在mNGS产品化之路受阻的2022年末,金域医学重启基因检测项目,升级成商业化的tNGS检测。

 

进入临床后,tNGS技术非常能打。文章开头提到的tNGS临床样本快速上量是一个侧面。同时,tNGS技术挤掉同类场景其他明星产品的市场份额。此前有媒体报道,在一些省份的大型三甲医院,ICU的mNGS送检量已经连续两个月下滑,有一部分样本送了tNGS,因为tNGS收费远低于mNGS。而原来在病房里开的呼吸道多病原的检测产品,也开始分流出一部分到tNGS。原因在于,tNGS的定价与呼吸道多联检接近,但覆盖的病原种类却更多,还可以检测耐药基因。

 

tNGS的意外爆火,吸引了许多基因检测企业加入,行业瞬间热闹起来。原本从事mNGS检测服务的企业自不必说,都开辟了tNGS业务,一些临床普检企业也尝试通过tNGS,搭上基因检测的快车。

 

然而,只有极少企业如愿分享了tNGS业务的繁荣。


好产品,却还不算好生意


值得注意的是,尽管在临床上大火,tNGS技术也没能走通产品合规的道路。

 

与mNGS技术相似,tNGS也面临难以证明临床价值的窘境,只是困难的表现形式有所差别。理论上讲,tNGS有可能参考呼吸道联检产品申报逻辑去注册,但如何获得足够的阳性样本量,困扰着tNGS企业。在产品注册中,临床试验入组的患者数量和疾病结构有着明确要求,除了大量的阴性样本外,tNGS试剂产品申报需要提供每个靶标、疾病、样本类别的阳性样本,而且每种组合需要的样本数量达到3000~5000份。难度之大,可想而知。

 

拿不到产品资质的tNGS检测,没能形成统一的商业化闭环模式。总体而言,tNGS入院方式有两大类。一类是卖设备,以试剂作为耗材的常规IVD模式,另一类则是样本外送的服务模式。在服务模式下,部分tNGS企业在医院备案,走院内的信息系统下处方,更多的tNGS则基于与医生、护士的合作,取得零散的外送样本。

 

其中,卖设备和耗材无疑是最高效的模式,渠道成本相对较低,但样本获取的稳定性却更高。不过,这个模式还没能成为主流。“目前,医院陆续开始引入设备。比如,佑安、湘雅、以及最近要招标的江西省妇幼保健院,”一位从业者指出,“但基本上不是自己在做,tNGS其实还是没有做起来,厂商会设法派人去支持。”

 

现阶段,体量最大的是走医院备案的tNGS样本外送服务模式,即金域医学所采用的tNGS商业化策略。这种策略门槛极高,其他参与者几乎无法复制。作为国内头部的临床普检服务商,金域医学拥有覆盖全国的强大渠道网络,与大量医院建立了深入合作,长期为后者提供数千项临床检测的外包服务,tNGS检测作为增项加入清单,可以迅速形成稳定的海量样本回收通路。“金域医学基于巨大的临床资源池做拓展,即便转化率很低,创造的业务体量也相当可观。”有从业者分析。

 

无论临检企业,还是特检企业,往往都不具备这样的资源能力。而对于tNGS检测业务,样本量有着特殊的重大意义。以tNGS和mNGS的对比为例,前者不盈利,后者盈利,但由于mNGS的测序数据量远高于tNGS,如果企业能够拿到足够多的样本,摊薄基因测序环节所产生的大额费用,tNGS的盈利能力完全有可能超越mNGS,成为一门赚钱的好生意。不过,有从业者指出,很多检验所拿到的样本量,连平均每天5000元的成本都无法覆盖。

 

于是,除了金域医学在各地的tNGS业务仍开足马力外,新入局者纷纷收缩业务。其中,临床普检企业隔行如隔山,他们做tNGS还是十分吃力,并不让人意外。临床特检企业高举高打,也屡屡碰壁。

 

2019年以来的跑马圈地,很多病原基因检测企业已经在院内落地。而2023年开始,这些企业又纷纷停掉mNGS的院内合作,只有极少数样本数量可观的院内团队,还在支撑。更多的病原基因检测企业的病原NGS业务,收缩到只在全国收散样测序的窘境。

 

这背后的底层逻辑还在于,金域医学开创的基于临床普检做增量的商业模式,与mNGS企业熟悉的打法相去甚远。创始团队大多出身基因检测行业,国内mNGS企业习惯于走临床特检路线,逐家医院谈合作。“谈特检合作很慢,短则1~2年,长则2~3年。”方略生物创始人李航指出,“引入特检项目,医院要承担合规风险。”即便合作落地,由于通常不具备排他性,mNGS能否拿到足够体量的样本,仍存在不确定性。

 

显然,病原基因检测企业需要跳出tNGS技术去思考问题。


tNGS企业产品寻找第三条路


“经过10多年的尝试,大家开始意识到,如果纯粹用NGS技术去支撑全产业链,很难盈利。”李航表示,“所以很多企业不见了,他们在mNGS和tNGS行业坚持不下来。融资不畅,资金烧完了,产品报证还没下来,入院回收的样本数量少,这是很客观的现实。”

 

尽管同行半路下牌桌,让人颇感唏嘘,但更多的企业,并不舍得离开方兴未艾的感染防控领域。“tNGS和mNGS代表着病原基因检测的未来,”不止一位从业者表示,“但眼下,要想办法活下去。”

 

以往,生物科技创新企业想要活下去相对简单,在相对宽松的外部环境之下,稍有前景的技术就可能拿到足够的资金,去支撑企业和产品的发展。而当前,许多困境中的NGS企业开始尝试用两条腿走路。

 

一方面,把病原基因检测的道路走宽,设法在短期创造现金流。往上走是基因,往下走是PCR,往上走是测序,往下走是核酸,一些tNGS尝试将产品线延申到确定性更高的呼吸道联检之上。“我们在基因检测上,一直遇到的门槛,需要长时间的耕耘,即便未来获证,还要涉及样本量的提升,所以被迫开始下沉赛道了。”李航告诉动脉网。

 

有意思的是,转换赛道这种被迫采用的商业策略,却客观上构建了病原感染分级诊疗的格局。理论上,呼吸道多联检、tNGS和mNGS适用的临床场景存在细微差别,三者的配套使用,能够在尽可能减少患者等待时间、控制疾病院内传播的前提下,锁定感染病原。

 

具体而言,借助呼吸道多联检,患者可以在下级医疗机构完成基本的感染病原筛查。比如圣湘生物提供的呼吸道病原体六项联检,覆盖了流调显示的上呼吸道感染常见的的病原体。如果患者所感染的病原,在此之外,则用tNGS做进一步筛查,覆盖100~200种常见病原体。只有极少数感染了罕见病原体的患者,最终需要mNGS来明确诊断。从这个意义上讲,病原基因检测这条足够长的赛道上,呼吸道多联检、tNGS和mNGS各有其价值,为病原基因检测企业的产品体系构建,勾画出基本框架。

 

另一方面,tNGS的产品化探索是根本,也是未来。大多数tNGS企业的另一个触角,仍是做tNGS的技术创新。经过2年迭代,tNGS的产品逻辑正变得清晰。不同于肿瘤NGS的大panel会让患者更获益,tNGS的panel要持续做小,选择更加精准、更符合临床需求的病原基因组合。“当然,并不是所有tNGS企业最终都能跑出来,我更看好华大基因、金匙医学、微远生物等临床和技术沉淀相当丰富的企业,”李航认为,“他们一旦获证,就会迅速占领市场。”

 

对于tNGS产品化以后的市场格局,几位tNGS从业者表达了充分的信心。除了最早获证的第一梯队企业成为头部品牌,作为第二梯队的tNGS企业,产业链机会是值得等待的。基于全国交付网点的实验覆盖能力,他们可能就作为头部品牌的渠道支点,提供特定区域的入院检测服务支撑,甚至被并购成为区域团队。“根据过往经验,临床特检的产业链配套,普检企业无法胜任。”一位从业者表示。

 

实际上,mNGS和tNGS所经历的起伏、曲折,正是创新生物技术走向临床应用的必经之路。在这个阶段的病原基因检测赛场上,有人离开、有人坚守,但我们愿意相信,明确的临床价值,会带领这项创新技术走向确定的未来。


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注:文中如果涉及企业数据,均由受访者向分析师提供并确认。
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