透皮药物研发是一个复杂的过程，涉及药物设计、剂型开发、临床试验等多个环节。在这一过程中会遇到不少挑战和难题，解决这些问题需要跨学科的合作，包括药剂学、化学、生物学、材料科学和临床医学等领域的专业知识。精心的药物设计、辅料选择、工艺优化和临床评估是克服这些难题、开发出安全有效的透皮给药系统的关键。
近日，在南京举办的中国医药全产业链新资源大会上，透皮技术研发与应用创新合作大会专场聚集了一众行业知名专家代表，共同深入探讨透皮制剂全产业链的机遇与挑战。倍美药业创始人李斐菲博士为大家带来了题为《透皮给药常见缺陷》的主题演讲，系统性地介绍了透皮给药当下面临的难题和缺陷，为行业同仁提供了更成熟的经验和应对方法。
透皮给药系统从实验室研究到产业化生产的过程充满挑战，这需要行业内外的共同努力和持续投入。过去十年中，尽管透皮制剂进展缓慢，但已经实现了一些产品的供应链整合。近年来，随着关注度的提高，行业有了显著的发展，这在几年前是难以想象的。
在透皮给药系统的开发过程中，辅料和设备的选择至关重要。过去，为了获得合适的辅料，药企需要逐一与辅料厂家沟通，而设备厂家则会从经济角度出发，考虑设备的购买量和辅料的使用量。这些因素使得透皮给药系统的产业化过程非常困难。不过，随着行业关注度的提升，现在获取所需资源变得不再艰辛。尽管如此，仍有许多高技术壁垒的辅料和设备需要行业同仁的持续努力和支持。国产辅料和设备的发展更需要大家的使用和反馈，以促进其快速进步。总的来说，透皮给药系统的产业化是一个需要耐心、努力和行业合作的长期过程。
透皮贴剂分为局部作用贴剂和全身作用贴剂，其中水凝胶贴膏多为局部作用，热熔胶和溶剂胶则既可以做局部给药，也可以做全身给药。目前，欧美上市的药物以全身透皮给药为主，在日本和国内，局部透皮贴剂上市的则会更多一些。
近两三年，我国化学药透皮制剂主要分为三种形式：凝胶贴膏、局部作用贴剂和全身作用贴剂。其中，国内药企对凝胶贴膏的参与度更高，洛索洛芬和利多卡因因为在阵痛领域表现优异，成为最为热门的两大品种，目前申报和上市的国内厂家大概已有46家。
全身作用的透皮贴剂目前已有20余家药企申报或获批上市，包括前些年上市的一些产品以及原研药。不过，由于受到丙烯酸类压敏胶以及硅橡胶类压敏胶等辅料的限制和壁垒，该类药物的研发进程稍显缓慢，厂家主要集中在格拉司琼、利斯地明等品类上。
局部作用贴剂目前上市申报厂家较少，热熔胶贴膏相对于水凝胶贴膏来说，辅料种类并不多样，相对于溶剂胶来说，生产过程相对复杂，因此目前的申报相对较少，主要集中在氟比洛芬、洛索洛芬和艾氟洛芬三个品种。
目前，行业关注更多的是热熔胶和溶剂胶的辅料问题，溶剂胶在解决辅料问题后，生产处方工艺相对简单。但是热熔胶还需要考虑设备，生产过程也更加复杂，在清洁、生产稳定性、处方工艺、辅料筛选等当面都存在一些难点。
实际上，透皮贴剂的改良空间很广阔。其中，溶剂胶可以覆盖十分广泛的适应症，但最大的障碍就是辅料。对于溶剂胶来说，辅料的特异性非常强，可以决定制剂的特性。所以，要想发展全身透皮给药，辅料必不可少。这也是透皮制剂行业近几年一直想要攻克的方向，希望在辅料方面做更多的开发与研究。
自1979年第一款透皮制剂上市以来，从市场上召回的透皮制剂和类似剂型的数量在不断增加，其中，大多数是因为产品的质量问题，比如药物结晶、储库泄露和粘附性等。这些召回事件，也为透皮制剂行业的发展带来了启示与教训。
目前，国内做储库型药物的还比较少，更需要注意的是药物结晶问题、粘附性问题和刺激性问题。
李博士介绍，溶剂胶对析晶问题的关注尤为关键，因为有可能析晶1%，对药物的透皮就影响了20% -30%。只要析晶现象存在，就会影响药物的稳态。因此，在初期药物稳定性研究的过程中，每个环节都要认真考虑。此外，还要注意局部刺激性问题。FDA曾经召回过治疗偏头痛的Zecuity贴剂，因为该药存在特殊的离子导入。所以，药企在做临床试验时，一定要做致敏性试验。
在美国，透皮贴剂的致敏性测试要求进行200例双周期的临床试验。而在中国，致敏性测试被视为次要指标，主要进行的是刺激性研究。皮肤作为透皮贴剂的给药途径，具有天然的屏障作用，利用这一特性可以实现稳定和长期的释药速度。透皮贴剂的释药过程是缓控式的，这对于长期给药尤为重要。因此，对于需要长期给药的透皮贴剂，评估其刺激性和致敏性至关重要。
透皮贴剂在结晶、粘附性以及刺激性等方面存在的问题，与研发过程中的众多环节关系紧密。
首先是原料药特性，关键辅料的表征和控制对药物制剂的安全性、有效性和质量可控性十分关键。外用制剂更多用到的是高分子辅料，虽然大部分是惰性的，但在聚合的过程中，会用到单体、黏合剂等，这一过程中，小分子残留、分子量的变化都会影响贴剂刺激性的变化和透皮特性。因此，一定要基于药学来开发这种高性能产品，以安全、没有刺激性为目标。辅料的分子量分布也需要重视。很多高分子辅料最大的问题是其分子量分布太宽了，当它不能满足均量要求时，就会对制剂产生很大影响。
在生产工艺方面，药物在混合时能否混匀，对设备来说这是一个很大的挑战。以水凝胶贴膏为例，其中间体放置是有时长限制的，混合的时间越长，留给涂布的空间就越小，药物的批量就会受限。因此，最初药物设计时的流动性，生产时的稳定性等都需要考虑在内。做透皮贴剂首选药保证用户药效和皮肤的体验，混合的顺序和工艺都会对设备提出更高的要求。
对于取料与检测来说，半固体制剂的取料过程相对复杂，因为它们粘性较高，不像液体那样容易取出。尽管存在挑战，但取料是必要的，并且最好在取料后进行检测。使用镜红外技术可以提高检测效率，减少质量控制（QC）的工作量。取料后的检查过程与常规检查相似，可能包括粘度测试，具体操作取决于实际情况。
对于涂布和烘干来说，不同制剂的涂布形式有所不同。溶剂胶的干燥过程包括溶剂的挥发，需要考虑干燥方式对制剂形态和透皮吸收效果的影响。烘干过程对制剂参数的影响可能很大，类似于制剂中的融出效果。
在质量标准方面，经皮给药制剂有一些经常被忽视的关键质量属性（CQA），如析晶、冷冻和粘附性等。在前期设计工艺处方的时候，CQA的拟定主要基于析晶、粘附性和形态稳定性的变化。这需要大家多投入精力去思考如何做更多的试验设计以及同步的考察。
不论是创新药还是改良药，药企在一开始时就要尽量实现药物特性，除此之外，还有稳定性。李博士呼吁大家在药物研发初期时就要关注稳定性情况，对于稳定性的研究非常耗时，因此，一定要在前期设计时就多加关注。而且，产品的货架期应从黏合剂与药物混合后开始计算，在稳定性研究中，背衬膜上一定要加入产品描述。
在制剂开发中，需要采用质量源于设计（QbD）的方法，根据临床适应症和治疗领域来进行设计。
选择外用剂型应基于临床需求和治疗目标。例如，对于需要精确剂量控制的药物，可能更适合使用贴剂而非半固体剂型。在药品设计中，除了考虑药物的有效性，还应重视患者的使用体验。外用药品的用户选择性较强，因此患者对产品的接受度和满意度至关重要。
在生产过程的质量控制上，生产阶段需要特别关注产品质量的可控性和连续生产的能力，简化制剂工艺有助于降低开发和生产成本，同时保证产品的质量。此外，在制剂的混合和同步过程中，实时监测是确保产品质量的关键。使用在线监测技术如红外或拉曼光谱可以提高生产效率和产品质量。同时，需要密切关注制剂在储存期间特性参数的变化，尤其是水凝胶贴膏等剂型，因为这些变化可能会显著影响产品的质量和疗效。
透皮制剂作为一种复杂制剂，无论是国内还是国外，都还在前期发展阶段。在国内，目前，透皮制剂领域还处于学习和仿制的阶段，很多技术和设备都要从国外引进。而这需要人们认识到透皮制剂在开发中存在许多缺陷，从这些缺陷中学习经验，避免同样的错误，才能持续进行技术和产品的提升。
虽然目前可仿制的透皮产品不多，但改良和创新是透皮制剂未来发展的重要方向， 透皮制剂在多适应症方面有很大的发展空间，这为改良提供了机会。但不能忘记的是，在透皮制剂的开发中，行业必须坚持安全有效、质量可控的原则，回归到制药的初心。
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